Effet régulateur de l'icariine sur la transformation du phénotype de la microglie dans un modèle de dépression

Effet régulateur de l'icariine sur la transformation du phénotype de la microglie dans un modèle de dépression
La dépression est une sorte de trouble mental émotionnel, avec un taux d'incidence élevé, qui est facile à récidiver, et qui peut même mettre la vie en danger dans les cas graves. Elle est devenue un problème mondial de santé publique. Les manifestations cliniques de la dépression comprennent principalement des émotions dépressives, une diminution du plaisir, des sentiments de dévalorisation ou de culpabilité et des idées suicidaires. En raison de la complexité des mécanismes biologiques et de l'implication de nombreux systèmes, la pathogenèse de la dépression n'est pas entièrement comprise. La recherche sur les antidépresseurs fait l'objet d'une attention particulière au niveau mondial, mais les progrès sont lents. Il est devenu urgent de trouver de nouvelles approches et de nouvelles cibles médicamenteuses pour traiter la dépression.
La réponse neuroinflammatoire provoquée par le stress est de plus en plus reconnue dans la pathogenèse de la dépression. La microglie est un type de cellule immunitaire innée du système nerveux central, étroitement liée aux réponses neuroinflammatoires dans le cerveau, et a le potentiel de devenir une nouvelle cible thérapeutique. La polarisation M1 classique libère des facteurs inflammatoires tels que l'interleukine-6 (IL6), l'interleukine-1 (IL-1), le facteur de nécrose tumorale alpha (TNF-α), etc., provoquant des réactions neuroinflammatoires ; elle remplace la polarisation M2 activée, sécrète de l'interleukine-10 (interle, ukin-10, IL-10), le facteur de croissance transformant bêta (TGF-β), etc., induit la réparation des tissus et exerce des effets neuroprotecteurs. La régulation de la transformation du phénotype de la microglie est l'un des moyens importants d'intervenir dans l'apparition et le développement de la dépression. La médecine traditionnelle chinoise a toujours eu des avantages significatifs dans la prévention et le traitement de la dépression. En médecine traditionnelle chinoise, la déficience du yang des reins est l'un des mécanismes importants de la dépression, et le traitement de la dépression du point de vue de la théorie des reins apporte des idées. Dans la pratique clinique, l'Epimedium, un remède traditionnel chinois qui tonifie le yang des reins, est souvent associé à d'autres remèdes chinois tels que le Xianmao, le Morinda officinalis et le Yejiaoteng pour traiter la dépression de type déficience du yang des reins. Des études antérieures ont montré que l'icariine, l'ingrédient actif de l'Epimedium brevicomu Maxim, un remède traditionnel chinois destiné à tonifier le yang des reins, a de bons effets antidépresseurs, mais son mécanisme n'est pas encore clair. Cette étude vise à utiliser un modèle de dépression chronique imprévisible induite par un stress léger, combiné à un modèle de polarisation des cellules BV-2 induite par le lipopolysaccharide (LPS), pour explorer le mécanisme de l'effet antidépresseur de l'icariine.

La dépression est une maladie mentale grave pour laquelle il n'existe pas de méthodes de traitement idéales en raison de sa pathogenèse complexe. La médecine traditionnelle chinoise possède ses propres caractéristiques et avantages dans le traitement de la dépression. À l'heure actuelle, la pathogenèse de la dépression n'est pas entièrement comprise. Les hypothèses actuellement formulées comprennent principalement : l'hypothèse de l'immunité inflammatoire, l'hypothèse du dysfonctionnement de l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HPA), l'hypothèse des neurotransmetteurs monoaminergiques, l'hypothèse des facteurs neurotrophiques, etc. Avec l'approfondissement de la recherche, l'hypothèse de l'immunité inflammatoire a fait l'objet d'une grande attention tant au niveau national qu'international. La recherche a montré que les patients souffrant de dépression présentent non seulement des réactions inflammatoires périphériques, mais aussi une activation immunitaire du système nerveux central. La microglie est un type important de cellule immunitaire dans le système nerveux central, étroitement lié à la réponse inflammatoire du système nerveux central. En cas de stress prolongé, leur structure et leur fonction sont anormales, ce qui entraîne des changements dans les émotions et les états mentaux, qui sont des facteurs importants dans l'apparition et le développement de la dépression.
Le type d'activation classique (type M1) et le type d'activation alternatif (type M2) sont les deux principaux phénotypes de polarisation de la microglie. Le type M1 représente la grande majorité des cellules activées et peut synthétiser et sécréter des médiateurs pro-inflammatoires tels que le TNF-α, l'IL-1, l'IL-6 et l'oxyde nitrique synthase iNOS, déclenchant une réaction immunitaire inflammatoire en cascade ; Le type M2 (trois sous-types M2a, M2b immunophénotype, M2c phénotype inactif) peut être stimulé par l'interleukine-4 (IL-4), l'interleukine-13 (IL-13) et d'autres facteurs, libérant des facteurs anti-inflammatoires tels que l'IL-10 et le CD206, exerçant des fonctions anti-inflammatoires et neuroprotectrices, et jouant un rôle important dans la réparation et la plasticité des nerfs cérébraux. Des expérimentations animales ont montré que la microglie dans le cortex préfrontal de souris et de rats exposés à la SMUC est fortement activée et s'accompagne d'une forte expression des médiateurs inflammatoires connexes, ce qui peut conduire à une dégénérescence neuronale liée à l'inflammation et associée à la dépression. Un examen post-mortem a montré que chez les patients souffrant de dépression sévère, la densité de la microglie dans le cortex cingulaire antérieur et la zone de matière blanche du lobe préfrontal ventral augmentait de manière significative et montrait un état activé, mais le marqueur typique de la microglie M2, CD206, était significativement régulé à la baisse. Les recherches ci-dessus suggèrent que l'activation excessive de la microglie et la polarisation des microglies M1 et M2 jouent un rôle important dans l'apparition et le développement de la dépression.

Cette étude a révélé que dans l'hippocampe des souris dépressives induites par l'ECUS, les niveaux de cytokine pro-inflammatoire IL-6 étaient élevés, et que l'ARNm IL-6, l'ARNm iNOS et la protéine iNOS étaient surexprimés, ce qui s'accompagnait d'une augmentation des comportements de type dépressif (augmentation du temps d'immobilité en nage forcée, réduction de la consommation d'eau sucrée et de la distance d'exercice), suggérant une augmentation significative de la microglie M1 classiquement activée dans l'hippocampe des souris dépressives. Le glycoside d'épimède peut inhiber l'activation de type M1 de la microglie, réduire les niveaux de la cytokine pro-inflammatoire IL-6, diminuer la surexpression de l'ARNm IL-6, de l'ARNm iNOS et de la protéine iNOS, et supprimer l'inflammation cérébrale chez les souris modèles ; D'autre part, l'icariine peut favoriser l'activation M2 de la microglie, augmenter les niveaux d'IL-10 dans l'hippocampe des souris exposées à la SMUC, favoriser l'expression de l'ARNm de l'IL-10, de l'ARNm du CD206 et de la protéine du CD206, inhibant ainsi le comportement dépressif chez les souris modèles. Des expériences in vitro ont également montré que sous stimulation LPS, la polarisation M1 de la microglie augmentait, et que l'icariine pouvait inhiber la polarisation M1 de la microglie et favoriser la polarisation M2. Cela suggère que l'icariine atténue la neuroinflammation excessive en régulant la transformation phénotypique de la microglie.

Les troubles métaboliques des neurotransmetteurs monoaminergiques 5-HT, DA et NE sont étroitement liés à l'apparition et au développement de troubles neurologiques et psychiatriques tels que la dépression. Les niveaux de neurotransmetteurs monoaminergiques 5-HT, DA et NE dans le cerveau des rats du modèle de dépression induite par la SMUC ont été significativement réduits. La Rehmannia glutinosa peut réduire les niveaux de 5-HT, DA et NE dans l'hippocampe des rats modèles et améliorer le comportement dépressif. L'acide polyphénolique Danshen peut améliorer efficacement le comportement de type dépressif chez les rats, probablement en inhibant la voie de signalisation non récepteur tyrosine kinase 2 (Janus kinase 2)/signal transducteur et activateur de la transcription 3 (STAT3), en atténuant la neuroinflammation et en régulant les niveaux de neurotransmetteurs monoaminergiques. De plus en plus de cellules immunitaires - la microglie. La microglie activée induit la libération de nombreux facteurs inflammatoires tels que l'interleukine-1 β (IL-1 β), le TNF - α, le TGF - β, etc. Ces facteurs inflammatoires peuvent affecter la fonction des neurones à monoamines et induire une diminution de la neurotransmission des monoamines par le biais du stress oxydatif, qui est considéré comme un facteur important de la dépression. Il a été confirmé que les médicaments à base de monoamine peuvent bloquer l'activation de la microglie et inverser la dépression d'une certaine manière. La recherche a montré que la tétrahydrobioptérine (BH4), biomarqueur reconnu de la dépression, est un cofacteur enzymatique clé nécessaire à la synthèse de la 5-HT, de la DA et de la NE. Une carence en BH4 peut conduire à la dépression. La microglie de type M1 peut conduire au catabolisme du BH4. L'inhibition de la polarisation M1 de la microglie peut limiter le catabolisme du BH4 et favoriser la synthèse et la sécrétion des neurotransmetteurs monoaminergiques. Les résultats de cette étude ont montré qu'une diminution des neurotransmetteurs monoaminergiques dans l'hippocampe d'une souris modèle de dépression induite par le CUMS s'accompagnait d'une augmentation du comportement dépressif. Le glycoside d'épimède peut augmenter le niveau des neurotransmetteurs monoaminergiques dans l'hippocampe des souris modèles, ce qui pourrait être l'un des mécanismes de son effet antidépresseur, conformément aux rapports précédents. Cependant, la question de savoir si l'icariine favorise la synthèse et la sécrétion des neurotransmetteurs monoaminergiques dans l'hippocampe des souris modèles de dépression en régulant la transformation du phénotype de la microglie doit encore être étudiée.

En résumé, cette étude a utilisé l'ECUM pour établir un modèle de dépression chez la souris et un modèle de polarisation de la microglie induite par le LPS. On a constaté que l'icariine, un ingrédient actif de la médecine traditionnelle chinoise Epimedium pour tonifier le yang des reins, inhibe la polarisation M1 et favorise la polarisation M2 de la microglie, réduit l'inflammation dans l'hippocampe des souris déprimées et favorise la production de neurotransmetteurs monoaminergiques, ce qui est l'un de ses mécanismes d'action antidépresseur.