Regulerende effekt af icariin på fænotypetransformation af mikroglia i depressionsmodel

Regulerende effekt af icariin på fænotypetransformation af mikroglia i depressionsmodel
Depression er en slags følelsesmæssig psykisk lidelse med en høj forekomst, som er let at få tilbage og endda livstruende i alvorlige tilfælde. Det er blevet et globalt folkesundhedsproblem. De kliniske manifestationer af depressionspatienter omfatter hovedsageligt depressive følelser, nedsat glæde, følelser af værdiløshed eller skyld og selvmordstanker. På grund af de komplekse biologiske mekanismer og involvering af mange systemer er depressionens patogenese ikke fuldt ud forstået, og forskning i antidepressiva er et globalt fokus, men fremskridtene er langsomme. At finde nye tilgange og lægemiddelmål til behandling af depression er blevet et presserende spørgsmål.
Det neuroinflammatoriske respons forårsaget af stress bliver i stigende grad anerkendt i patogenesen af depression. Mikroglia er en type medfødt immuncelle i centralnervesystemet, der er tæt forbundet med neuroinflammatoriske reaktioner i hjernen, og som har potentiale til at blive et nyt terapeutisk mål. Den klassiske M1-polarisering frigiver inflammatoriske faktorer som interleukin-6 (IL6), interleukin-1 (IL-1), tumornekrosefaktor alfa (TNF - α) osv., hvilket forårsager neuroinflammatoriske reaktioner; Erstat aktiveret M2-polarisering, udskiller interleukin-10 (interle, ukin-10, IL-10), transformerende vækstfaktor beta (TGF - β) osv., fremkalder vævsreparation og udøver neurobeskyttende effekter. Regulering af mikroglias fænotypetransformation er en af de vigtigste måder at gribe ind i forekomsten og udviklingen af depression. Traditionel kinesisk medicin har altid haft betydelige fordele i forbindelse med forebyggelse og behandling af depression. I traditionel kinesisk medicin er nyre yang-mangel en af de vigtige mekanismer for depression, og behandlingen af depression fra perspektivet af nyreteori giver ideer. I klinisk praksis kombineres Epimedium, en traditionel kinesisk medicin til toning af nyre-yang, ofte med andre kinesiske lægemidler som Xianmao, Morinda officinalis og Yejiaoteng til behandling af depression af typen nyre-yang-mangel. I tidligere undersøgelser blev det observeret, at icariin, den aktive ingrediens i Epimedium brevicomu Maxim, en traditionel kinesisk medicin til toning af nyre-yang, har gode antidepressive virkninger, men dens mekanisme er stadig uklar. Denne undersøgelse har til hensigt at bruge en kronisk uforudsigelig mild stressinduceret depressionsmodel kombineret med en lipopolysakkarid (LPS)-induceret BV-2-cellepolariseringsmodel til at udforske mekanismen bag icariins antidepressive virkning.

Depression er en alvorlig psykisk sygdom, som mangler ideelle behandlingsmetoder på grund af dens komplekse patogenese. Traditionel kinesisk medicin har sine egne karakteristika og fordele i behandlingen af depression. På nuværende tidspunkt er depressionens patogenese ikke fuldt ud forstået. De hypoteser, der i øjeblikket er dannet, inkluderer hovedsageligt: inflammatorisk immunitetshypotese, hypothalamisk hypofyse-binyre (HPA) aksedysfunktionshypotese, monoamin-neurotransmitterhypotese, neurotrofisk faktorhypotese osv. Med uddybningen af forskningen har den inflammatoriske immunitetshypotese fået stor opmærksomhed både nationalt og internationalt. Forskning har vist, at patienter med depression ikke kun oplever perifere betændelsesreaktioner, men også immunaktivering af centralnervesystemet. Mikroglia er en vigtig type immuncelle i centralnervesystemet, som er tæt forbundet med centralnervesystemets inflammatoriske respons. Under langvarig stress er deres struktur og funktion unormal, hvilket fører til ændringer i følelser og mentale tilstande, som er vigtige faktorer i forekomsten og udviklingen af depression.
Klassisk aktiveringstype (M1-type) og alternativ aktiveringstype (M2-type) er de to vigtigste polariseringsfænotyper for mikroglia. M1-typen udgør langt størstedelen af de aktiverede celler og kan syntetisere og udskille proinflammatoriske mediatorer som TNF - α, IL-1, IL-6 og nitrogenoxidsyntase iNOS, hvilket udløser en immuninflammatorisk kaskadereaktion; M2-type (tre undertyper M2a, M2b immunfænotype, M2c inaktiv fænotype) kan stimuleres af interleukin-4 (IL-4), interleukin-13 (IL-13) og andre faktorer, der frigiver antiinflammatoriske faktorer som IL-10 og CD206, udøver antiinflammatoriske og neurobeskyttende funktioner og spiller en vigtig rolle i hjernens nervereparation og plasticitet. Dyreforsøg har vist, at mikroglia i den præfrontale cortex hos mus og rotter, der udsættes for CUMS, er stærkt aktiveret og ledsaget af et højt udtryk for relaterede inflammatoriske mediatorer, hvilket kan føre til inflammationsrelateret neuronal degeneration i forbindelse med depression. En post mortem-undersøgelse viste, at hos patienter med svær depression var tætheden af mikroglia i den forreste cingulære cortex og det hvide stofområde i den ventrale præfrontallap markant øget og viste en aktiveret tilstand, men den typiske markør for M2-mikroglia, CD206, var markant nedreguleret. Ovenstående forskning tyder på, at overdreven aktivering af mikroglia og polarisering af M1- og M2-mikroglia spiller en vigtig rolle i forekomsten og udviklingen af depression.

Denne undersøgelse viste, at i hippocampus hos CUMS-inducerede depressionsmus var niveauerne af proinflammatorisk cytokin IL-6 forhøjet, og IL-6 mRNA, iNOS mRNA og iNOS-protein blev overudtrykt, ledsaget af en stigning i depressiv lignende adfærd (øget tvungen svømmeimmobilitetstid, reduceret sukkervandforbrug og træningsafstand), hvilket tyder på en signifikant stigning i klassisk aktiveret M1-mikroglia i hippocampus hos depressionsmus. Epimediumglykosid kan hæmme aktivering af mikroglia af M1-typen, reducere niveauerne af det proinflammatoriske cytokin IL-6, mindske overekspression af IL-6 mRNA, iNOS mRNA og iNOS-protein og undertrykke hjernebetændelse hos modelmus; På den anden side kan icariin fremme M2-aktivering af mikroglia, øge IL-10-niveauer i hippocampus hos CUMS-eksponerede mus, fremme IL-10 mRNA, CD206 mRNA og CD206-proteinekspression og derved hæmme depressionslignende adfærd hos modelmus. In vitro-eksperimenter viste også, at M1-polarisering af mikroglia steg under LPS-stimulering, og icariin kunne hæmme M1-polarisering af mikroglia og fremme M2-polarisering. Dette tyder på, at icariin lindrer overdreven neuroinflammation ved at regulere den fænotypiske transformation af mikroglia.

De metaboliske forstyrrelser af monoamin-neurotransmitterne 5-HT, DA og NE er tæt forbundet med forekomsten og udviklingen af neurologiske og psykiatriske lidelser som f.eks. depression. Niveauerne af monoamin-neurotransmitterne 5-HT, DA og NE i hjernen hos rotter med CUMS-induceret depression var betydeligt reduceret. Rehmannia glutinosa kan sænke niveauerne af 5-HT, DA og NE i modelrotternes hippocampus og forbedre den depressive adfærd. Danshen-polyphenolsyre kan effektivt forbedre depressionslignende adfærd hos rotter, muligvis ved at hæmme signalvejen non-receptortyrosinkinase 2 (Janus kinase 2)/signaltransducer og aktivator af transkription 3 (STAT3), lindre neuroinflammation og regulere niveauerne af monoamin-neurotransmittere. Flere og flere immunceller - mikroglia. Aktiverede mikroglia inducerer frigivelse af mange inflammatoriske faktorer såsom interleukin-1 β (IL-1 β), TNF - α, TGF - β osv. Disse inflammatoriske faktorer kan påvirke funktionen af monoamin-neuroner og fremkalde et fald i monoamin-neurotransmission gennem oxidativ stress, som anses for at være en vigtig faktor i depression. Det er blevet bekræftet, at monoaminlægemidler kan blokere aktiveringen af mikroglia og vende depressionen på en eller anden måde. Forskning har vist, at tetrahydrobiopterin (BH4), som er en anerkendt biomarkør for depression, er en vigtig enzymatisk kofaktor, der er nødvendig for syntesen af 5-HT, DA og NE. BH4-mangel kan føre til depression. M1-type mikroglia kan føre til BH4-katabolisme. Hæmning af M1-polarisationen i mikroglia kan begrænse BH4-katabolismen og fremme syntesen og udskillelsen af monoamin-neurotransmittere. Resultaterne af denne undersøgelse viste, at et fald i monoamin-neurotransmittere i hippocampus i den CUMS-inducerede musedepressionsmodel var ledsaget af en stigning i depressiv adfærd. Epimediumglykosid kan øge niveauet af monoamin-neurotransmittere i hippocampus hos modelmus, hvilket kan være en af mekanismerne bag dets antidepressive virkning, hvilket er i overensstemmelse med tidligere rapporter. Men om icariin fremmer syntesen og udskillelsen af monoamin-neurotransmittere i hippocampus hos depressionsmodelmus ved at regulere fænotypetransformationen af mikroglia, skal stadig undersøges nærmere.

Sammenfattende brugte denne undersøgelse CUMS til at etablere en musemodel for depression og en LPS-induceret polarisationsmodel for mikroglia. Det viste sig, at icariin, en aktiv ingrediens i den traditionelle kinesiske medicin Epimedium til toning af nyre-yang, hæmmer M1-polarisering og fremmer M2-polarisering af mikroglia, reducerer inflammation i hippocampus hos deprimerede mus og fremmer produktionen af monoamin-neurotransmittere, hvilket er en af dets mekanismer for antidepressiv virkning.