Az icariin szabályozó hatása a mikroglia fenotípus átalakulására depressziós modellben

Az icariin szabályozó hatása a mikroglia fenotípus átalakulására depressziós modellben
A depresszió egyfajta érzelmi mentális zavar, amelynek előfordulási aránya magas, könnyen kiújuló, súlyos esetben akár életveszélyes is lehet. Globális közegészségügyi problémává vált. A depressziós betegek klinikai megnyilvánulásai közé tartoznak elsősorban a depressziós érzelmek, a csökkent örömérzet, az értéktelenség vagy bűntudat érzése és az öngyilkossági gondolatok. Az összetett biológiai mechanizmusok és a számos rendszer érintettsége miatt a depresszió patogenezise nem teljesen ismert, és az antidepresszánsok kutatása világszerte kiemelt figyelmet kap, de a fejlődés lassú. A depresszió kezelésére szolgáló új megközelítések és gyógyszercélpontok megtalálása sürgős kérdéssé vált.
A stressz okozta neuroinflammatorikus választ egyre inkább felismerik a depresszió patogenezisében. A mikroglia a veleszületett immunsejtek egy típusa a központi idegrendszerben, amely szorosan kapcsolódik az agy neuroinflammatorikus válaszaihoz, és potenciálisan új terápiás célpont lehet. A klasszikus M1 polarizáció gyulladásos faktorokat, például interleukin-6 (IL6), interleukin-1 (IL-1), tumor nekrózis faktor alfa (TNF - α) stb. szabadít fel, neuroinflammatorikus reakciókat okozva; Helyettesítse az aktivált M2 polarizációt, interleukin-10 (interle, ukin-10, IL-10), transzformáló növekedési faktor béta (TGF - β) stb. szekretál, szöveti javítást indukál, és neuroprotektív hatást fejt ki. A mikroglia fenotípus-átalakulásának szabályozása az egyik fontos beavatkozási lehetőség a depresszió kialakulásába és fejlődésébe. A hagyományos kínai orvoslás mindig is jelentős előnyökkel rendelkezett a depresszió megelőzésében és kezelésében. A hagyományos kínai orvoslásban a vese jang hiánya a depresszió egyik fontos mechanizmusa, és a depresszió kezelése a veseelmélet szemszögéből ad ötleteket. A klinikai gyakorlatban az Epimediumot, a vese-jang tonizálására szolgáló hagyományos kínai gyógyszert gyakran kombinálják más kínai gyógyszerekkel, mint például a Xianmao, a Morinda officinalis és a Yejiaoteng, a vese-jang hiánytípusú depresszió kezelésére. Korábbi tanulmányokban megfigyelték, hogy az Epimedium brevicomu Maxim, a vese-jang tonizálására szolgáló hagyományos kínai gyógyszer, az icariin hatóanyaga jó antidepresszáns hatással rendelkezik, de a mechanizmusa még mindig nem világos. Ez a tanulmány egy krónikus, kiszámíthatatlan, enyhe stressz által kiváltott depressziós modellt kíván használni, kombinálva egy lipopoliszacharid (LPS) - indukált BV-2 sejtpolarizációs modellel, hogy feltárja az icariin antidepresszáns hatásának mechanizmusát.

A depresszió súlyos mentális betegség, amelynek komplex patogenezise miatt nincsenek ideális kezelési módszerei. A hagyományos kínai orvoslásnak megvannak a maga sajátosságai és előnyei a depresszió kezelésében. Jelenleg a depresszió patogenezise nem teljesen ismert. A jelenleg kialakult hipotézisek főként a következők: gyulladásos immunitás hipotézis, hipotalamusz-hipofízis-mellékvese (HPA) tengely diszfunkció hipotézis, monoamin neurotranszmitter hipotézis, neurotrófikus faktor hipotézis stb. A kutatások elmélyülésével a gyulladásos immunitás hipotézis széles körű figyelmet kapott mind hazai, mind nemzetközi szinten. A kutatások kimutatták, hogy a depressziós betegeknél nemcsak perifériás gyulladásos reakciókat tapasztalnak, hanem a központi idegrendszer immunaktivációját is. A mikroglia a központi idegrendszer fontos immunsejttípusa, amely szorosan kapcsolódik a központi idegrendszer gyulladásos válaszához. Hosszú távú stressz hatására szerkezetük és működésük abnormális, ami az érzelmek és a mentális állapotok megváltozásához vezet, ami fontos tényező a depresszió kialakulásában és fejlődésében.
A klasszikus aktivációs típus (M1 típus) és az alternatív aktivációs típus (M2 típus) a mikroglia két fő polarizációs fenotípusa. Az M1 típus teszi ki az aktivált sejtek túlnyomó többségét, és képes pro-inflammatorikus mediátorok, mint a TNF - α, IL-1, IL-6 és a nitrogén-oxid-szintáz iNOS szintézis szintetizálására és szekréciójára, immungyulladásos kaszkádreakciót kiváltva; M2 típus (három altípus M2a, M2b immunfenotípus, M2c inaktív fenotípus) stimulálható interleukin-4 (IL-4), interleukin-13 (IL-13) és más faktorok által, gyulladáscsökkentő faktorokat, például IL-10-et és CD206-ot szabadít fel, gyulladáscsökkentő és neuroprotektív funkciókat fejt ki, és fontos szerepet játszik az agyi idegek javításában és plaszticitásában. Állatkísérletek kimutatták, hogy a CUMS-nak kitett egerek és patkányok prefrontális kéregében a mikroglia erősen aktiválódik, és a kapcsolódó gyulladásos mediátorok magas expressziója kíséri, ami a depresszióval összefüggő gyulladásos neuronális degenerációhoz vezethet. A post mortem vizsgálat azt mutatta, hogy súlyos depresszióban szenvedő betegeknél a mikroglia sűrűsége az elülső cinguláris kéregben és a ventrális prefrontális lebeny fehérállományának területén jelentősen megnövekedett és aktivált állapotot mutatott, de az M2 mikroglia jellegzetes markere, a CD206 jelentősen le volt szabályozva. A fenti kutatások arra utalnak, hogy a mikroglia túlzott aktivációja és az M1 és M2 mikroglia polarizációja fontos szerepet játszik a depresszió kialakulásában és fejlődésében.

Ez a tanulmány megállapította, hogy a CUMS által kiváltott depressziós egerek hippokampuszában a pro-inflammatorikus citokin IL-6 szintje emelkedett, és az IL-6 mRNS, az iNOS mRNS és az iNOS fehérje túlterjedt, ami a depresszióhoz hasonló viselkedés növekedésével járt együtt (megnövekedett kényszerített úszási mozdulatlansági idő, csökkent cukros vízfogyasztás és edzéstávolság), ami a depressziós egerek hippokampuszában a klasszikus aktivált M1 mikroglia jelentős növekedésére utal. Az epimedium glikozid képes gátolni a mikroglia M1 típusú aktiválódását, csökkenteni az IL-6 pro-inflammatorikus citokin szintjét, csökkenteni az IL-6 mRNS, az iNOS mRNS és az iNOS fehérje túlterjedését, és elnyomni az agyi gyulladást modell egerekben; Másrészt az icariin elősegítheti a mikroglia M2 aktivációját, növelheti az IL-10 szintjét a CUMS-nak kitett egerek hippokampuszában, elősegítheti az IL-10 mRNS, CD206 mRNS és CD206 fehérje expresszióját, ezáltal gátolja a depresszióhoz hasonló viselkedést a modell egerekben. In vitro kísérletek azt is kimutatták, hogy LPS stimuláció alatt a mikroglia M1 polarizációja megnövekedett, és az icariin képes volt gátolni a mikroglia M1 polarizációját és elősegíteni az M2 polarizációt. Ez arra utal, hogy az icariin a mikroglia fenotípusos átalakulásának szabályozásával enyhíti a túlzott neuroinflammációt.

Az 5-HT, DA és NE monoamin neurotranszmitterek anyagcserezavarai szorosan összefüggnek a neurológiai és pszichiátriai rendellenességek, például a depresszió megjelenésével és kialakulásával. Az 5-HT, DA és NE monoamin neurotranszmitterek szintje a CUMS által kiváltott depressziós modellpatkányok agyában jelentősen csökkent. A Rehmannia glutinosa képes csökkenteni az 5-HT, DA és NE szintjét a modellpatkányok hippokampuszában és javítani a depresszióhoz hasonló viselkedést. A Danshen polifenolsav hatékonyan javíthatja a patkányok depresszióhoz hasonló viselkedését, valószínűleg a nem receptor tirozinkináz 2 (Janus kináz 2)/szignáltranszducer és a transzkripció 3 (STAT3) jelátviteli útvonal gátlásával, a neuroinflammáció enyhítésével és a monoamin neurotranszmitterek szintjének szabályozásával. Egyre több immunsejt - mikroglia. Az aktivált mikroglia számos gyulladásos faktor, például interleukin-1 β (IL-1 β), TNF - α, TGF - β stb. felszabadulását indukálja. Ezek a gyulladásos faktorok befolyásolhatják a monoamin neuronok működését, és oxidatív stressz révén a monoamin neurotranszmisszió csökkenését idézhetik elő, amit a depresszió fontos tényezőjének tartanak. Megerősítést nyert, hogy a monoamin gyógyszerek képesek blokkolni a mikroglia aktiválódását és valamilyen módon visszafordítani a depressziót. A kutatások megállapították, hogy a tetrahidrobiopterin (BH4), mint a depresszió elismert biomarkere, az 5-HT, DA és NE szintéziséhez szükséges kulcsfontosságú enzimatikus kofaktor. A BH4 hiánya depresszióhoz vezethet. Az M1 típusú mikroglia a BH4 katabolizmusához vezethet. A mikroglia M1-polarizációjának gátlása korlátozhatja a BH4-katabolizmust, és elősegítheti a monoamin neurotranszmitterek szintézisét és szekrécióját. A vizsgálat eredményei azt mutatták, hogy a monoamin neurotranszmitterek csökkenése a CUMS indukált egér depressziós modell hippokampuszában a depresszióhoz hasonló viselkedés növekedésével járt együtt. Az epimedium glikozid képes növelni a monoamin neurotranszmitterek szintjét a modell egerek hippokampuszában, ami az antidepresszáns hatásának egyik mechanizmusa lehet, összhangban a korábbi jelentésekkel. Azt azonban, hogy az icariin elősegíti-e a monoamin neurotranszmitterek szintézisét és szekrécióját a depressziós modell egerek hippokampuszában a mikroglia fenotípus átalakulásának szabályozásával, még tovább kell vizsgálni.

Összefoglalva, ebben a tanulmányban a CUMS segítségével a depresszió egérmodelljét és a mikroglia LPS által indukált polarizációs modelljét hozták létre. Megállapítottuk, hogy az ikariin, az Epimedium hagyományos kínai gyógyászatban a vese-jang tonizálására szolgáló hatóanyag, gátolja az M1 polarizációt és elősegíti a mikroglia M2 polarizációját, csökkenti a gyulladást a depressziós egerek hippokampuszában, és elősegíti a monoamin neurotranszmitterek termelését, ami az antidepresszáns hatás egyik mechanizmusa.