Efecto regulador de la icariina sobre la transformación del fenotipo de la microglía en un modelo de depresión

Efecto regulador de la icariina sobre la transformación del fenotipo de la microglía en un modelo de depresión
La depresión es un tipo de trastorno mental emocional, con una elevada tasa de incidencia, que se repite con facilidad e incluso puede poner en peligro la vida en los casos graves. Se ha convertido en un problema de salud pública mundial. Las manifestaciones clínicas de los pacientes con depresión incluyen principalmente emociones depresivas, disminución del placer, sentimientos de inutilidad o culpabilidad e ideación suicida. Debido a la complejidad de los mecanismos biológicos y a la implicación de numerosos sistemas, la patogénesis de la depresión no se conoce del todo, y la investigación sobre antidepresivos es un tema de interés mundial, pero los avances son lentos. Encontrar nuevos enfoques y dianas farmacológicas para tratar la depresión se ha convertido en una cuestión urgente.
La respuesta neuroinflamatoria causada por el estrés se reconoce cada vez más en la patogénesis de la depresión. La microglía es un tipo de célula inmunitaria innata del sistema nervioso central, estrechamente relacionada con las respuestas neuroinflamatorias en el cerebro, y tiene el potencial de convertirse en una nueva diana terapéutica. La polarización clásica M1 libera factores inflamatorios como interleucina-6 (IL6), interleucina-1 (IL-1), factor de necrosis tumoral alfa (TNF - α), etc., que provocan reacciones neuroinflamatorias; la polarización M2, activada de nuevo, secreta interleucina-10 (interle, ukin-10, IL-10), factor de crecimiento transformante beta (TGF - β), etc., induce la reparación tisular y ejerce efectos neuroprotectores. Regular la transformación del fenotipo de la microglía es una de las formas importantes de intervenir en la aparición y el desarrollo de la depresión. La medicina tradicional china siempre ha tenido importantes ventajas en la prevención y el tratamiento de la depresión. En la medicina tradicional china, la deficiencia de yang renal es uno de los mecanismos importantes de la depresión, y el tratamiento de la depresión desde la perspectiva de la teoría renal aporta ideas. En la práctica clínica, Epimedium, una medicina tradicional china para tonificar el yang de riñón, se combina a menudo con otras medicinas chinas como Xianmao, Morinda officinalis y Yejiaoteng para tratar la depresión de tipo deficiencia de yang de riñón. En estudios anteriores, se observó que la icariina, el ingrediente activo de Epimedium brevicomu Maxim, una medicina tradicional china para tonificar el yang de riñón, tiene buenos efectos antidepresivos, pero su mecanismo aún no está claro. Este estudio pretende utilizar un modelo de depresión crónica impredecible inducida por estrés leve, combinado con un modelo de polarización celular BV-2 inducida por lipopolisacáridos (LPS), para explorar el mecanismo del efecto antidepresivo de la icariina.

La depresión es una enfermedad mental grave que carece de métodos de tratamiento ideales debido a su compleja patogénesis. La medicina tradicional china tiene sus propias características y ventajas en el tratamiento de la depresión. En la actualidad, la patogénesis de la depresión no se comprende del todo. Las hipótesis que se barajan en la actualidad incluyen principalmente: la hipótesis de la inmunidad inflamatoria, la hipótesis de la disfunción del eje hipotalámico hipofisario suprarrenal (HPA), la hipótesis del neurotransmisor monoamina, la hipótesis del factor neurotrófico, etc. Con la profundización de la investigación, la hipótesis de la inmunidad inflamatoria ha recibido una amplia atención tanto a nivel nacional como internacional. Las investigaciones han demostrado que los pacientes con depresión no sólo experimentan reacciones inflamatorias periféricas, sino también una activación inmunitaria del sistema nervioso central. La microglía es un tipo importante de célula inmunitaria del sistema nervioso central, estrechamente relacionada con la respuesta inflamatoria del sistema nervioso central. Bajo estrés prolongado, su estructura y función son anormales, lo que provoca cambios en las emociones y los estados mentales, que son factores importantes en la aparición y el desarrollo de la depresión.
El tipo de activación clásico (tipo M1) y el tipo de activación alternativo (tipo M2) son los dos principales fenotipos de polarización de la microglía. El tipo M1 representa la gran mayoría de las células activadas y puede sintetizar y secretar mediadores proinflamatorios como TNF - α, IL-1, IL-6, y óxido nítrico sintasa iNOS, desencadenando una reacción de cascada inflamatoria inmunitaria; El tipo M2 (tres subtipos M2a, inmunofenotipo M2b, fenotipo inactivo M2c) puede ser estimulado por la interleucina-4 (IL-4), la interleucina-13 (IL-13) y otros factores, liberando factores antiinflamatorios como la IL-10 y el CD206, ejerciendo funciones antiinflamatorias y neuroprotectoras, y desempeñando un papel importante en la reparación y plasticidad del nervio cerebral. Los experimentos con animales han demostrado que la microglía en el córtex prefrontal de ratones y ratas expuestos a la CUMS está muy activada y acompañada de una elevada expresión de mediadores inflamatorios relacionados, lo que puede provocar una degeneración neuronal relacionada con la inflamación y asociada a la depresión. Un examen post-mortem mostró que en pacientes con depresión grave, la densidad de microglía en el córtex cingulado anterior y el área de sustancia blanca del lóbulo prefrontal ventral aumentaba significativamente y mostraba un estado activado, pero el marcador típico de microglía M2, CD206, estaba significativamente regulado a la baja. Las investigaciones anteriores sugieren que la activación excesiva de la microglía y la polarización de las microglías M1 y M2 desempeñan un papel importante en la aparición y el desarrollo de la depresión.

Este estudio descubrió que en el hipocampo de ratones con depresión inducida por CUMS, los niveles de la citocina proinflamatoria IL-6 eran elevados, y el ARNm de IL-6, el ARNm de iNOS y la proteína iNOS estaban sobreexpresados, acompañados de un aumento del comportamiento similar a la depresión (aumento del tiempo de inmovilidad forzada al nadar, reducción del consumo de agua azucarada y de la distancia de ejercicio), lo que sugiere un aumento significativo de la microglía M1 activada clásica en el hipocampo de ratones con depresión. El glucósido de epimedium puede inhibir la activación de tipo M1 de la microglía, reducir los niveles de la citoquina proinflamatoria IL-6, disminuir la sobreexpresión de ARNm de IL-6, ARNm de iNOS y proteína iNOS, y suprimir la inflamación cerebral en ratones modelo; Por otro lado, la icariina puede promover la activación M2 de la microglía, aumentar los niveles de IL-10 en el hipocampo de ratones expuestos a la CUMS, promover la expresión del ARNm de IL-10, del ARNm de CD206 y de la proteína CD206, inhibiendo así el comportamiento similar a la depresión en ratones modelo. Los experimentos in vitro también mostraron que bajo la estimulación de LPS, la polarización M1 de la microglía aumentó, y la icariina podría inhibir la polarización M1 de la microglía y promover la polarización M2. Esto sugiere que la icariina alivia la neuroinflamación excesiva regulando la transformación fenotípica de la microglía.

Los trastornos metabólicos de los neurotransmisores monoaminérgicos 5-HT, DA y NE están estrechamente relacionados con la aparición y el desarrollo de trastornos neurológicos y psiquiátricos como la depresión. Los niveles de los neurotransmisores monoamínicos 5-HT, DA y NE en el cerebro de ratas modelo de depresión inducida por CUMS se redujeron significativamente. La Rehmannia glutinosa puede reducir los niveles de 5-HT, DA y NE en el hipocampo de las ratas modelo y mejorar el comportamiento depresivo. El ácido polifenólico Danshen puede mejorar eficazmente el comportamiento depresivo en ratas, posiblemente mediante la inhibición de la vía de señalización no receptor tirosina quinasa 2 (Janus quinasa 2)/transductor de señales y activador de la transcripción 3 (STAT3), aliviando la neuroinflamación y regulando los niveles de neurotransmisores monoaminérgicos. Más y más células inmunitarias: la microglía. La microglía activada induce la liberación de muchos factores inflamatorios como la interleucina-1 β (IL-1 β), TNF - α, TGF - β, etc. Estos factores inflamatorios pueden afectar a la función de las neuronas monoaminérgicas e inducir una disminución de la neurotransmisión de monoaminas a través del estrés oxidativo, que se considera un factor importante en la depresión. Se ha confirmado que los fármacos monoamínicos pueden bloquear la activación de la microglía y revertir de alguna manera la depresión. La investigación ha descubierto que la tetrahidrobiopterina (BH4), como biomarcador reconocido de la depresión, es un cofactor enzimático clave necesario para la síntesis de 5-HT, DA y NE. La deficiencia de BH4 puede provocar depresión. La microglía de tipo M1 puede conducir al catabolismo de BH4. La inhibición de la polarización M1 en la microglía puede limitar el catabolismo de BH4 y promover la síntesis y secreción de neurotransmisores monoaminérgicos. Los resultados de este estudio mostraron que una disminución de los neurotransmisores monoamínicos en el hipocampo del modelo de depresión de ratón inducida por CUMS iba acompañada de un aumento del comportamiento de tipo depresivo. El glucósido de epimedium puede aumentar el nivel de neurotransmisores monoaminérgicos en el hipocampo de ratones modelo, lo que puede ser uno de los mecanismos de su efecto antidepresivo, en consonancia con informes anteriores. Sin embargo, queda por estudiar más a fondo si la icariina promueve la síntesis y secreción de neurotransmisores monoamínicos en el hipocampo de ratones modelo de depresión mediante la regulación de la transformación del fenotipo de la microglía.

En resumen, este estudio utilizó la CUMS para establecer un modelo de ratón de depresión y un modelo de polarización de la microglía inducida por LPS. Se descubrió que la icariina, un ingrediente activo de la medicina tradicional china Epimedium para tonificar el yang del riñón, inhibe la polarización M1 y promueve la polarización M2 de la microglía, reduce la inflamación en el hipocampo de ratones deprimidos y promueve la producción de neurotransmisores monoamínicos, que es uno de sus mecanismos de acción antidepresiva.