Regulierende Wirkung von Ikariin auf die Phänotypveränderung von Mikroglia in einem Depressionsmodell

Regulierende Wirkung von Ikariin auf die Phänotypveränderung von Mikroglia in einem Depressionsmodell
Depressionen sind eine Art emotionaler psychischer Störung mit einer hohen Inzidenzrate, die leicht wieder auftritt und in schweren Fällen sogar lebensbedrohlich sein kann. Sie ist zu einem globalen Problem der öffentlichen Gesundheit geworden. Zu den klinischen Manifestationen von Depressionspatienten gehören vor allem depressive Gefühle, verminderte Freude, Gefühle von Wertlosigkeit oder Schuld und Suizidgedanken. Aufgrund der komplexen biologischen Mechanismen und der Beteiligung zahlreicher Systeme ist die Pathogenese der Depression noch nicht vollständig geklärt, und die Erforschung von Antidepressiva steht weltweit im Mittelpunkt, kommt aber nur langsam voran. Die Suche nach neuen Ansätzen und Wirkstoffzielen für die Behandlung von Depressionen ist zu einer dringenden Aufgabe geworden.
Die durch Stress hervorgerufene neuroinflammatorische Reaktion wird zunehmend in der Pathogenese der Depression erkannt. Mikroglia sind eine Art von angeborenen Immunzellen im zentralen Nervensystem, die eng mit neuroinflammatorischen Reaktionen im Gehirn verbunden sind und das Potenzial haben, ein neues therapeutisches Ziel zu werden. Die klassische M1-Polarisation setzt Entzündungsfaktoren wie Interleukin-6 (IL6), Interleukin-1 (IL-1), Tumor-Nekrose-Faktor alpha (TNF-α) usw. frei, die neuroinflammatorische Reaktionen hervorrufen; die aktivierte M2-Polarisation sezerniert Interleukin-10 (Interle, Ukin-10, IL-10), transformierenden Wachstumsfaktor beta (TGF-β) usw., induziert die Gewebereparatur und übt neuroprotektive Effekte aus. Die Regulierung der Phänotypveränderung der Mikroglia ist eine der wichtigsten Möglichkeiten, um in das Auftreten und die Entwicklung von Depressionen einzugreifen. Die traditionelle chinesische Medizin hat seit jeher bedeutende Vorteile bei der Vorbeugung und Behandlung von Depressionen. In der traditionellen chinesischen Medizin ist der Nieren-Yang-Mangel einer der wichtigsten Mechanismen der Depression, und die Behandlung der Depression aus der Sicht der Nierentheorie liefert Ideen. In der klinischen Praxis wird Epimedium, ein traditionelles chinesisches Arzneimittel zur Tonisierung des Nieren-Yang, häufig mit anderen chinesischen Arzneimitteln wie Xianmao, Morinda officinalis und Yejiaoteng kombiniert, um Depressionen vom Typ des Nieren-Yang-Mangels zu behandeln. In früheren Studien wurde festgestellt, dass Ikariin, der Wirkstoff von Epimedium brevicomu Maxim, einem traditionellen chinesischen Arzneimittel zur Tonisierung des Nieren-Yang, eine gute antidepressive Wirkung hat, aber der Mechanismus ist noch unklar. In dieser Studie wird ein chronisches, unvorhersehbares, durch leichten Stress ausgelöstes Depressionsmodell in Kombination mit einem Lipopolysaccharid (LPS)-induzierten BV-2-Zellpolarisationsmodell verwendet, um den Mechanismus der antidepressiven Wirkung von Icariin zu untersuchen.

Depressionen sind eine schwere psychische Erkrankung, für die es aufgrund ihrer komplexen Pathogenese keine idealen Behandlungsmethoden gibt. Die traditionelle chinesische Medizin hat ihre eigenen Merkmale und Vorteile bei der Behandlung von Depressionen. Gegenwärtig ist die Pathogenese der Depression noch nicht vollständig geklärt. Zu den Hypothesen, die derzeit aufgestellt werden, gehören vor allem: Hypothese der entzündlichen Immunität, Hypothese der Dysfunktion der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse (HPA), Hypothese der Monoamin-Neurotransmitter, Hypothese der neurotrophen Faktoren usw. Mit der Vertiefung der Forschung hat die Hypothese der entzündlichen Immunität sowohl auf nationaler als auch auf internationaler Ebene große Aufmerksamkeit erhalten. Die Forschung hat gezeigt, dass bei Patienten mit Depressionen nicht nur periphere Entzündungsreaktionen auftreten, sondern auch eine Immunaktivierung des zentralen Nervensystems. Mikroglia sind eine wichtige Art von Immunzellen im zentralen Nervensystem, die in engem Zusammenhang mit der Entzündungsreaktion des zentralen Nervensystems stehen. Bei Langzeitstress sind ihre Struktur und Funktion abnormal, was zu Veränderungen der Emotionen und des mentalen Zustands führt, die wichtige Faktoren für das Auftreten und die Entwicklung von Depressionen sind.
Der klassische Aktivierungstyp (M1-Typ) und der alternative Aktivierungstyp (M2-Typ) sind die beiden wichtigsten Polarisationsphänotypen der Mikroglia. Der M1-Typ macht die überwiegende Mehrheit der aktivierten Zellen aus und kann proinflammatorische Mediatoren wie TNF-α, IL-1, IL-6 und die Stickoxid-Synthase iNOS synthetisieren und absondern, wodurch eine immunologische Entzündungskaskadenreaktion ausgelöst wird; Der M2-Typ (drei Subtypen M2a, M2b Immunphänotyp, M2c inaktiver Phänotyp) kann durch Interleukin-4 (IL-4), Interleukin-13 (IL-13) und andere Faktoren stimuliert werden und setzt entzündungshemmende Faktoren wie IL-10 und CD206 frei, übt entzündungshemmende und neuroprotektive Funktionen aus und spielt eine wichtige Rolle bei der Reparatur und Plastizität von Hirnnerven. Tierversuche haben gezeigt, dass die Mikroglia im präfrontalen Kortex von Mäusen und Ratten, die CUMS ausgesetzt waren, stark aktiviert sind und eine hohe Expression entsprechender Entzündungsmediatoren aufweisen, was zu einer entzündungsbedingten neuronalen Degeneration im Zusammenhang mit Depressionen führen kann. Eine Post-mortem-Untersuchung zeigte, dass bei Patienten mit schweren Depressionen die Dichte der Mikroglia im anterioren cingulären Kortex und im Bereich der weißen Substanz des ventralen Präfrontallappens signifikant erhöht war und einen aktivierten Zustand aufwies, wobei der typische Marker für M2-Mikroglia, CD206, signifikant herunterreguliert war. Die obigen Untersuchungen legen nahe, dass eine übermäßige Aktivierung von Mikroglia und eine Polarisierung von M1- und M2-Mikroglia eine wichtige Rolle bei der Entstehung und Entwicklung von Depressionen spielen.

In dieser Studie wurde festgestellt, dass im Hippocampus von Mäusen mit CUMS-induzierter Depression die Spiegel des pro-inflammatorischen Zytokins IL-6 erhöht waren und die IL-6-mRNA, die iNOS-mRNA und das iNOS-Protein überexprimiert waren, begleitet von einer Zunahme des depressionsähnlichen Verhaltens (erhöhte erzwungene Schwimmimmobilitätszeit, verringerter Zuckerwasserverbrauch und Bewegungsdistanz), was auf eine signifikante Zunahme der klassischen aktivierten M1-Mikroglia im Hippocampus von Mäusen mit Depression hinweist. Epimedium-Glykosid kann die M1-Typ-Aktivierung von Mikroglia hemmen, den Spiegel des pro-inflammatorischen Zytokins IL-6 senken, die Überexpression von IL-6 mRNA, iNOS mRNA und iNOS-Protein verringern und die Entzündung des Gehirns in Modellmäusen unterdrücken; Andererseits kann Icariin die M2-Aktivierung von Mikroglia fördern, den IL-10-Spiegel im Hippocampus von CUMS-exponierten Mäusen erhöhen, die IL-10-mRNA-, CD206-mRNA- und CD206-Protein-Expression fördern und dadurch depressionsähnliches Verhalten bei Modellmäusen hemmen. In-vitro-Experimente zeigten auch, dass unter LPS-Stimulation die M1-Polarisierung der Mikroglia zunahm, und Icariin konnte die M1-Polarisierung der Mikroglia hemmen und die M2-Polarisierung fördern. Dies deutet darauf hin, dass Icariin eine übermäßige Neuroinflammation durch Regulierung der phänotypischen Transformation von Mikroglia lindert.

Die Stoffwechselstörungen der Monoamin-Neurotransmitter 5-HT, DA und NE stehen in engem Zusammenhang mit dem Auftreten und der Entwicklung neurologischer und psychiatrischer Störungen wie Depressionen. Die Konzentrationen der Monoamin-Neurotransmitter 5-HT, DA und NE im Gehirn von Ratten, die an CUMS-induzierten Depressionen leiden, waren deutlich reduziert. Rehmannia glutinosa kann die Werte von 5-HT, DA und NE im Hippocampus der Modellratten senken und depressionsähnliches Verhalten verbessern. Die Polyphenolsäure Danshen kann das depressionsähnliche Verhalten bei Ratten wirksam verbessern, möglicherweise durch Hemmung des Signalwegs der Nicht-Rezeptor-Tyrosin-Kinase 2 (Janus-Kinase 2)/Signalgeber und Aktivator der Transkription 3 (STAT3), durch Linderung der Neuroinflammation und durch Regulierung der Spiegel von Monoamin-Neurotransmittern. Mehr und mehr Immunzellen - Mikroglia. Aktivierte Mikroglia induzieren die Freisetzung vieler Entzündungsfaktoren wie Interleukin-1 β (IL-1 β), TNF - α, TGF - β, usw. Diese Entzündungsfaktoren können die Funktion von Monoamin-Neuronen beeinträchtigen und durch oxidativen Stress eine Abnahme der Monoamin-Neurotransmission bewirken, was als wichtiger Faktor bei Depressionen gilt. Es hat sich bestätigt, dass Monoamin-Präparate die Aktivierung der Mikroglia blockieren und die Depression in gewisser Weise umkehren können. Forschungen haben ergeben, dass Tetrahydrobiopterin (BH4), ein anerkannter Biomarker für Depressionen, ein wichtiger enzymatischer Kofaktor ist, der für die Synthese von 5-HT, DA und NE benötigt wird. Ein BH4-Mangel kann zu Depressionen führen. Mikroglia vom Typ M1 kann zum BH4-Abbau führen. Die Hemmung der M1-Polarisation in Mikroglia kann den BH4-Abbau einschränken und die Synthese und Sekretion von Monoamin-Neurotransmittern fördern. Die Ergebnisse dieser Studie zeigten, dass eine Abnahme der Monoamin-Neurotransmitter im Hippocampus des CUMS-induzierten Depressionsmodells der Maus mit einer Zunahme des depressionsähnlichen Verhaltens einherging. Epimedium-Glykosid kann den Gehalt an Monoamin-Neurotransmittern im Hippocampus von Modellmäusen erhöhen, was einer der Mechanismen seiner antidepressiven Wirkung sein könnte, was mit früheren Berichten übereinstimmt. Ob Icariin jedoch die Synthese und Sekretion von Monoamin-Neurotransmittern im Hippocampus von Depressionsmodellmäusen fördert, indem es die Phänotypveränderung von Mikroglia reguliert, muss noch weiter untersucht werden.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass in dieser Studie CUMS verwendet wurde, um ein Mausmodell für Depressionen und ein LPS-induziertes Polarisierungsmodell für Mikroglia zu erstellen. Es wurde festgestellt, dass Ikariin, ein Wirkstoff der traditionellen chinesischen Medizin Epimedium zur Tonisierung des Nieren-Yang, die M1-Polarisierung hemmt und die M2-Polarisierung der Mikroglia fördert, die Entzündung im Hippocampus depressiver Mäuse reduziert und die Produktion von Monoamin-Neurotransmittern fördert, was einer seiner antidepressiven Wirkmechanismen ist.