Depresyon modelinde mikroglia fenotip dönüşümü üzerinde icariinin düzenleyici etkisi

Depresyon modelinde mikroglia fenotip dönüşümü üzerinde icariinin düzenleyici etkisi
Depresyon, görülme sıklığı yüksek, tekrarlaması kolay, hatta ciddi vakalarda yaşamı tehdit eden bir tür duygusal ruhsal bozukluktur. Küresel bir halk sağlığı sorunu haline gelmiştir. Depresyon hastalarının klinik belirtileri temel olarak depresif duygular, zevk almada azalma, değersizlik veya suçluluk duyguları ve intihar düşüncesini içerir. Karmaşık biyolojik mekanizmalar ve çok sayıda sistemin katılımı nedeniyle, depresyonun patogenezi tam olarak anlaşılamamıştır ve antidepresanlar üzerine araştırmalar küresel bir odak noktasıdır, ancak ilerleme yavaştır. Depresyon tedavisi için yeni yaklaşımlar ve ilaç hedefleri bulmak acil bir konu haline gelmiştir.
Stresin neden olduğu nöroinflamatuar yanıt, depresyon patogenezinde giderek daha fazla kabul görmektedir. Mikroglia, merkezi sinir sisteminde bulunan, beyindeki nöroinflamatuar yanıtlarla yakından ilişkili bir tür doğuştan gelen bağışıklık hücresidir ve yeni bir terapötik hedef olma potansiyeline sahiptir. Klasik M1 polarizasyonu, interlökin-6 (IL6), interlökin-1 (IL-1), tümör nekroz faktörü alfa (TNF - α) vb. gibi inflamatuar faktörleri salgılayarak nöroinflamatuar reaksiyonlara neden olur; Aktive edilmiş M2 polarizasyonunu değiştirin, interlökin-10 (interle, ukin-10, IL-10), dönüştürücü büyüme faktörü beta (TGF - β) vb. salgılayın, doku onarımını indükleyin ve nöroprotektif etkiler gösterin. Mikrogliaların fenotip dönüşümünü düzenlemek, depresyonun oluşumuna ve gelişimine müdahale etmenin önemli yollarından biridir. Geleneksel Çin tıbbı depresyonun önlenmesi ve tedavisinde her zaman önemli avantajlara sahip olmuştur. Geleneksel Çin tıbbında, böbrek yang eksikliği depresyonun önemli mekanizmalarından biridir ve depresyonun böbrek teorisi perspektifinden tedavisi fikir vermektedir. Klinik uygulamada, böbrek yangını tonifiye etmek için geleneksel bir Çin ilacı olan Epimedium, böbrek yang eksikliği tipindeki depresyonu tedavi etmek için genellikle Xianmao, Morinda officinalis ve Yejiaoteng gibi diğer Çin ilaçlarıyla birleştirilir. Önceki çalışmalarda, böbrek yangını tonifiye etmek için geleneksel bir Çin ilacı olan Epimedium brevicomu Maxim'in aktif bileşeni olan icariin'in iyi antidepresan etkilere sahip olduğu gözlenmiştir, ancak mekanizması hala belirsizdir. Bu çalışma, icariinin antidepresan etkisinin mekanizmasını keşfetmek için lipopolisakkarit (LPS) ile indüklenen BV-2 hücre polarizasyon modeli ile birlikte kronik öngörülemeyen hafif stres kaynaklı depresyon modelini kullanmayı amaçlamaktadır.

Depresyon, karmaşık patogenezi nedeniyle ideal tedavi yöntemlerinden yoksun ciddi bir ruhsal hastalıktır. Geleneksel Çin tıbbının depresyon tedavisinde kendine has özellikleri ve avantajları vardır. Günümüzde depresyonun patogenezi tam olarak anlaşılamamıştır. Şu anda oluşturulan hipotezler başlıca şunlardır: enflamatuar bağışıklık hipotezi, hipotalamik hipofiz adrenal (HPA) eksen disfonksiyonu hipotezi, monoamin nörotransmitter hipotezi, nörotrofik faktör hipotezi vb. Araştırmaların derinleşmesiyle birlikte, enflamatuar bağışıklık hipotezi hem yurt içinde hem de yurt dışında yaygın bir ilgi görmüştür. Araştırmalar, depresyon hastalarının sadece periferik inflamatuar reaksiyonlar yaşamadığını, aynı zamanda merkezi sinir sisteminde de immün aktivasyon olduğunu göstermiştir. Mikroglia, merkezi sinir sisteminde önemli bir bağışıklık hücresi türüdür ve merkezi sinir sisteminin enflamatuar tepkisiyle yakından ilişkilidir. Uzun süreli stres altında, yapıları ve işlevleri anormalleşir ve depresyonun ortaya çıkmasında ve gelişmesinde önemli faktörler olan duygularda ve zihinsel durumlarda değişikliklere yol açar.
Klasik aktivasyon tipi (M1 tipi) ve alternatif aktivasyon tipi (M2 tipi) mikrogliaların iki ana polarizasyon fenotipidir. M1 tipi aktive olmuş hücrelerin büyük çoğunluğunu oluşturur ve TNF - α, IL-1, IL-6 ve nitrik oksit sentaz iNOS gibi pro-enflamatuar aracıları sentezleyip salgılayarak bir immün enflamatuar kaskad reaksiyonunu tetikleyebilir; M2 tipi (üç alt tip M2a, M2b immünofenotipi, M2c inaktif fenotipi) interlökin-4 (IL-4), interlökin-13 (IL-13) ve diğer faktörler tarafından uyarılabilir, IL-10 ve CD206 gibi anti-enflamatuar faktörleri serbest bırakabilir, anti-enflamatuar ve nöroprotektif işlevler uygulayabilir ve beyin sinir onarımı ve plastisitesinde önemli bir rol oynayabilir. Hayvan deneyleri, CUMS'a maruz kalan fare ve sıçanların prefrontal korteksindeki mikrogliaların yüksek oranda aktive olduğunu ve depresyonla ilişkili inflamasyonla ilişkili nöronal dejenerasyona yol açabilecek ilgili inflamatuar aracıların yüksek ekspresyonunun eşlik ettiğini göstermiştir. Bir post-mortem inceleme, şiddetli depresyonu olan hastalarda, anterior singulat korteks ve ventral prefrontal lobun beyaz madde alanındaki mikroglia yoğunluğunun önemli ölçüde arttığını ve aktif bir durum gösterdiğini, ancak M2 mikroglia'nın tipik belirteci olan CD206'nın önemli ölçüde aşağı regüle olduğunu göstermiştir. Yukarıdaki araştırma, mikrogliaların aşırı aktivasyonunun ve M1 ve M2 mikrogliaların polarizasyonunun depresyonun ortaya çıkmasında ve gelişmesinde önemli bir rol oynadığını göstermektedir.

Bu çalışma, CUMS ile indüklenen depresyon farelerinin hipokampüsünde, pro-enflamatuar sitokin IL-6 seviyelerinin yükseldiğini ve IL-6 mRNA, iNOS mRNA ve iNOS proteininin aşırı eksprese edildiğini, depresif benzeri davranışlarda artış (artan zorunlu yüzme hareketsizliği süresi, azaltılmış şekerli su tüketimi ve egzersiz mesafesi) ile birlikte depresyon farelerinin hipokampüsünde klasik aktive M1 mikroglia'da önemli bir artış olduğunu göstermiştir. Epimedium glikozit, mikrogliaların M1 tipi aktivasyonunu inhibe edebilir, pro-inflamatuar sitokin IL-6 seviyelerini azaltabilir, IL-6 mRNA, iNOS mRNA ve iNOS proteininin aşırı ekspresyonunu azaltabilir ve model farelerde beyin inflamasyonunu baskılayabilir; Öte yandan, icariin mikrogliaların M2 aktivasyonunu teşvik edebilir, CUMS'a maruz kalan farelerin hipokampüsünde IL-10 seviyelerini artırabilir, IL-10 mRNA, CD206 mRNA ve CD206 protein ekspresyonunu teşvik edebilir, böylece model farelerde depresyon benzeri davranışı engelleyebilir. İn vitro deneyler ayrıca LPS uyarımı altında mikrogliaların M1 polarizasyonunun arttığını ve icariinin mikrogliaların M1 polarizasyonunu inhibe edip M2 polarizasyonunu teşvik edebildiğini göstermiştir. Bu, icariinin mikrogliaların fenotipik dönüşümünü düzenleyerek aşırı nöroinflamasyonu hafiflettiğini düşündürmektedir.

Monoamin nörotransmitterleri 5-HT, DA ve NE'nin metabolik bozuklukları depresyon gibi nörolojik ve psikiyatrik bozuklukların oluşumu ve gelişimi ile yakından ilişkilidir. CUMS ile indüklenen depresyon modeli sıçanların beynindeki monoamin nörotransmitterleri 5-HT, DA ve NE seviyeleri önemli ölçüde azalmıştır. Rehmannia glutinosa, model sıçanların hipokampüsündeki 5-HT, DA ve NE seviyelerini düşürebilir ve depresif benzeri davranışları iyileştirebilir. Danshen polifenolik asidi, muhtemelen reseptör olmayan tirozin kinaz 2 (Janus kinaz 2)/sinyal dönüştürücü ve transkripsiyon aktivatörü 3 (STAT3) sinyal yolunu inhibe ederek, nöroinflamasyonu hafifleterek ve monoamin nörotransmitter seviyelerini düzenleyerek sıçanlarda depresyon benzeri davranışı etkili bir şekilde iyileştirebilir. Giderek daha fazla bağışıklık hücresi - mikroglia. Aktive olmuş mikroglia, interlökin-1 β (IL-1 β), TNF - α, TGF - β, vb. gibi birçok enflamatuar faktörün salınmasına neden olur. Bu enflamatuar faktörler monoamin nöronlarının işlevini etkileyebilir ve depresyonda önemli bir faktör olarak kabul edilen oksidatif stres yoluyla monoamin nörotransmisyonunda bir azalmaya neden olabilir. Monoamin ilaçlarının mikroglia aktivasyonunu engelleyebildiği ve depresyonu bir şekilde tersine çevirebildiği doğrulanmıştır. Araştırmalar, depresyonun tanınmış bir biyobelirteci olan tetrahidrobiopterinin (BH4) 5-HT, DA ve NE sentezi için gerekli anahtar bir enzimatik kofaktör olduğunu bulmuştur. BH4 eksikliği depresyona yol açabilir. M1 tipi mikroglia BH4 katabolizmasına yol açabilir. Mikroglialarda M1 polarizasyonunun engellenmesi BH4 katabolizmasını sınırlayabilir ve monoamin nörotransmitterlerinin sentezini ve salgılanmasını teşvik edebilir. Bu çalışmanın sonuçları, CUMS ile indüklenen fare depresyon modelinin hipokampüsünde monoamin nörotransmitterlerindeki azalmaya depresif benzeri davranışlarda artışın eşlik ettiğini göstermiştir. Epimedium glikozit, model farelerin hipokampüsündeki monoamin nörotransmitterlerinin seviyesini artırabilir, bu da önceki raporlarla tutarlı olarak antidepresan etkisinin mekanizmalarından biri olabilir. Bununla birlikte, icariinin mikroglia fenotip dönüşümünü düzenleyerek depresyon modeli farelerin hipokampüsünde monoamin nörotransmitterlerinin sentezini ve salgılanmasını destekleyip desteklemediği daha fazla araştırılmaya devam etmektedir.

Özetle, bu çalışmada bir fare depresyon modeli ve LPS ile indüklenmiş bir mikroglia polarizasyon modeli oluşturmak için CUMS kullanılmıştır. Geleneksel Çin tıbbı Epimedium'da böbrek yangını tonlandırmak için kullanılan aktif bir bileşen olan icariin'in M1 polarizasyonunu inhibe ettiği ve mikrogliaların M2 polarizasyonunu desteklediği, depresif farelerin hipokampüsünde inflamasyonu azalttığı ve antidepresan etki mekanizmalarından biri olan monoamin nörotransmitterlerinin üretimini desteklediği bulunmuştur.