Tek taraflı üreteral ligasyonu yapılan sıçanlarda VEGF yolağının düzenlenmesi ve kontralateral renal lenfanjiyogenezin inhibisyonu üzerine, qi'yi tonifiye etmek, kan dolaşımını ve detoksifikasyonu teşvik etmek için geleneksel Çin tıbbı ile çalışma
Son yıllarda, kronik böbrek hastalığı (KBH) insidans oranı, ülkeye ve etnik gruba bağlı olarak 7% ila 12% arasında değişen ve Çin'deki insidans oranı 10.8% olan önemli ölçüde artmıştır. KBH etiyolojisi açısından, tek taraflı obstrüktif böbrek hasarının sürekli ilerlemesi kronik böbrek yetmezliğinin ortaya çıkmasına neden olabilir ve patolojik değişikliği renal interstisyel fibrozdur (RIF). Qi'nin tonifiye edilmesi, kan dolaşımının teşvik edilmesi ve detoksifikasyon için geleneksel Çin tıbbı, ulusal çapta tanınmış bir geleneksel Çin tıbbı uygulayıcısı olan Profesör Zhao Yuyong'un böbrek hastalığının tedavisindeki deneyimine dayanmaktadır. Renal patolojik değişiklikleri ve enflamatuar hasar mekanizmalarını birleştirir ve 15g Huangqi, 10g Poria cocos, 12g Paeonia lactiflora, 6g Dilong, 6g Bombyx mori, 10g Huangqin, 10g Hanımeli ve 6g Raventten oluşur. Eksikliği giderme ve vücudu destekleme, detoksifikasyon ve kollaterallerin blokajını kaldırma etkilerine sahiptir ve kronik böbrek hastalığının tedavisinde tatmin edici klinik sonuçlar elde etmiştir. Hayvan deneysel çalışmaları, qi'yi beslemek, kan dolaşımını teşvik etmek ve detoksifiye etmek için geleneksel Çin tıbbının oksidatif stresi inhibe edebileceğini, enflamatuar hasarı azaltabileceğini ve obstrüktif böbrek hastalığındaki hasarı hafifletebileceğini doğrulamıştır. Ayrıca otofajiyi ve diğer yolları düzenleyerek kontralateral böbreğe verilen zararı azaltabilir. Bu çalışma, qi'yi besleyen, kan dolaşımını teşvik eden ve detoksifiye eden geleneksel Çin tıbbının VEGF yolunu düzenleyebileceğini, tek taraflı üreteral obstrüksiyonlu (UUO) sıçanlarda kontralateral renal lenfanjiyogenezi inhibe edebileceğini ve böbrek hastalığının ilerlemesini yavaşlatabileceğini bulmuştur. Bu çalışmada, qi'yi tonifiye eden, kan dolaşımını teşvik eden ve detoksifiye eden geleneksel Çin tıbbının yanı sıra aldosteron reseptör blokeri eplerenon ile tedavi edilen obstrüktif böbrek hastalığının deneysel bir hayvan modelini hazırlamak için UUO kullanılmıştır. Çalışmada Na+- Cl kotransporter (NCC), vasküler endotelyal büyüme faktörü C (VEGF-C), vasküler endotelyal büyüme faktörü reseptörü-3 (VEGFR-3), lenfatik damar endotelyal hyaluronik asit reseptörü-1 (LYVE-1), podofilin (PDPN) gibi lenfatik damar neogeneziyle ilgili göstergeler gözlemlenmiştir. Alfa düz kas aktini (α - SMA) Vimentin gibi hücre fenotipi dönüşüm göstergelerinin ifadesi, kontralateral renal lenfanjiyogenezin yolunu ve obstrüktif nefropati sıçanlarında renal interstisyel fibrozise katılımın yanı sıra geleneksel Çin tıbbının koruyucu mekanizmasını keşfetmek için araştırılmıştır.

Son yıllarda, kronik böbrek hastalığının görülme oranı önemli ölçüde artmış ve küresel endişe kaynağı olan bir halk sağlığı sorunu haline gelmiştir. Epidemiyolojik verilere göre, Çin'in kırsal bölgelerinde kronik böbrek hastalığının en yaygın nedeni, böbrek interstisyel fibrozisi ile karakterize edilen obstrüktif böbrek hastalığıdır. Ön deneylerimiz hücre proliferasyonu, piroptozis, makrofaj agregasyonu ve fenotip dönüşümünün kontralateral böbrek hasarına dahil olduğunu göstermiştir. Son çalışmalar ayrıca lenfanjiogenezin kontralateral böbrek fibrozisinde önemli bir rol oynadığını ortaya koymuştur.

Normal böbreklerde lenfatik damarlar sadece lobüller arasında ve arkuat arterlerin etrafında dağılır ve hasar yoksa kortikal renal tubulointerstisyel bölgede az sayıda lenfatik damar bulunur. Bununla birlikte, renal tubulointerstisyel fibrozis ve enflamatuar hasar alanlarında lenfanjiyogenez belirgindir ve lümen monositlerle doludur ve oluşan miktar renal tubulointerstisyel hasarın derecesi ile ilişkilidir. Günümüzde tanınan lenfatik belirteçler arasında lenfatik hyaluronik asit reseptörü 1 (LY-VE-1), podosit proteini (PDPN) ve vasküler endotelyal büyüme faktörü reseptörü 3 (VEGFR-3) bulunmaktadır. LYVE-1, esas olarak lenfatik endotel hücrelerinde eksprese edilen, lenfatik damarların iç ve dış yüzeylerinde yaygın olarak dağılan ve lenfatik endotel hücrelerinin hyaluronik asidi dokulardan alıp lenfatik sıvıya taşıma sürecinde yer alan bir membran proteinidir; PDPN, renal tübüler epitel hücrelerinde bulunan, esas olarak insan renal podositlerinde, akciğer tip I epitel hücrelerinde, osteoblastlarda ve lenfatik endotel hücrelerinde, ancak sadece küçük lenfatik damarlarda ifade edilen müsinöz bir transmembran glikoproteindir; VEGFR-3, lenfatik endotelyal belirteçlerin reseptör tirozin protein kinaz ailesine aittir ve vasküler endotelyal büyüme faktörü VEGF-C için spesifik bir reseptördür. Esas olarak lenfatik endotel hücrelerinde ifade edilir. Hayvan deneyleri, UUO ameliyatından 10 gün sonra, UUO grubundaki sıçanların kontralateral renal lenfatik damarlarında endotelyal belirteçler LYVE-1, PDPN ve VEGFR-3'ün ekspresyonunun önemli ölçüde arttığını ve lenfanjiyogenezin erken ortaya çıktığını göstermiştir; Renal tübüler epitel hücreleri, podositler, vasküler endotelyal hücreler vb. gibi hücre fenotip dönüşümünün renal interstisyel fibrozis oluşumunda miyofibroblast benzeri dönüşüm içerdiğini göz önünde bulundurarak, lenfatik endotel hücrelerinde benzer değişiklikler olup olmadığını doğrulamak için LYVE-1'i hücre fenotip dönüşümü belirteçleri α - SMA ve Vim entin ile birlikte boyadık. Böbrek dokusunda α - SMA ekspresyon seviyesi dolaylı olarak miyofibroblast sayısını yansıtabilir, bu nedenle α - SMA miyofibroblastlara doğru fenotipik dönüşümün bir göstergesi olarak yaygın şekilde kullanılmaktadır; Vimentin ise epitel hücreden miyofibroblasta dönüşümün bir ürünüdür. Böbrek hastalığında, Vimentin ekspresyon seviyesi tübüler hasar ile ilişkilidir. Bu nedenle Vimentin, interstisyel fibrozisin interstisyel hücrelerinde ifade edilen miyofibroblastların ayırt edici bir proteinidir. Sonuçlar, UUO grubu sıçanlarda LYVE-1, α - SMA ve Vimentin'in birlikte eksprese edildiğini göstererek, lenfatik endotelyal hücrelerin miyofibroblast benzeri dönüşüm geçirdiğini ve obstrüktif nefropatide kontralateral renal fibrozis oluşumunda rol oynadığını göstermiştir.

Çok sayıda sinyal yolağı arasında VEGF-C/VEGFR-3 yolağı lenfanjiogenez için en kritik yolaktır. VEGF'nin A, B, C, D ve E olmak üzere altı alt tipi vardır. Bunlar arasında C ve D esas olarak lenfanjiyogenezde rol oynar. Renal tübüler epitel hücreleri, lenfatik endotelin homolog reseptörü VEGFR-3 üzerinde etkili olan VEGF-C ve VEGF-D salgılar ve lenfatik damarların ve kan damarlarının oluşumunu indükler. VEGFR-3, lenfatik damarların endotelinde eksprese edilen bir tirozin kinazdır ve lenfatik damarların bir biyobelirtecidir. Hem VEGF-C hem de VEGF-D, VEGF-C'nin rolü daha belirgin olmak üzere, ifadesini uyarmak için ona bağlanabilir. Deneysel sonuçlar, sıçanların tek taraflı üreterinin bağlanmasının kontralateral böbrekte VEGF-C ekspresyonunu önemli ölçüde artırdığını ve bunun da lenfatik endotelyal belirteçler LYVE-1, VEGFR-3 ve PDPN ekspresyonu ile aynı eğilimi gösterdiğini doğrulamıştır; VEGF-C salgılanmasının engellenmesi, renal lenfatik damar oluşumunu azaltabilir, enflamatuar hasarı baskılayabilir ve UUO sıçanlarında renal interstisyel fibrozisi hafifletebilir.

VEGF-C'nin aşırı ekspresyonu doku ödemi, iskemi ve hipoksi ile ilişkilidir. Su sodyum retansiyonu, iskemi ve hipoksiye neden olan ortak bir faktördür. NCC'nin aşırı ekspresyonu bu patofizyolojik değişimde rol oynar. NCC, esas olarak distal tübüllerde eksprese edilen bir sodyum klorür iyon ko taşıyıcı proteindir. Hidrofilik çekirdeği renal tübüllerin lüminal tarafında bulunur ve lümen ile hücreler arasındaki sodyum iyonu gradyanı farkına bağlı olarak sodyum ve klorür iyonları tübüler hücrelere birlikte taşınır. Aldosteron, sodyum ve klorür iyonlarının aşırı emilimine neden olabilen, doku ödemi, iskemi ve hipoksiye yol açan, renal tübüler epitel hücreleri tarafından VEGF-C salgılanmasını uyaran ve lenfanjiyogenezi teşvik eden NCC'nin ekspresyonunu düzenler.

Klinik doğrulama yoluyla, geleneksel Çin tıbbı kronik böbrek hastalığının tedavisinde önemli bir rol oynamaktadır. Kronik böbrek hastalığı, geleneksel Çin tıbbında ödem, hematüri ve bulanık idrar kategorisine aittir. Hastalığın ilerleyen aşamalarında kronik obstrüktif akciğer hastalığı ve obstrüktif akciğer hastalığı gibi semptomlara ilerler ve genellikle dalak ve böbrek eksikliği, rutubet, kötülük, bulanıklık ve toksin birikiminden kaynaklanır. Geleneksel Çin tıbbının "kronik hastalık eksikliğe yol açar", "kronik hastalık staza yol açar" ve "kronik hastalık meridyenlere girer" teorilerine dayanarak, klinik uygulama ve modern araştırmalarla birlikte, "eksiklik, toksisite ve stazın" kronik böbrek hastalığının temel patogenezi olduğuna inanıyoruz. "Eksiklik temeldir, staz meyvedir ve toksisite suçludur". Bu nedenle, qi'yi tonifiye etme, kan dolaşımını teşvik etme ve geleneksel Çin tıbbını detoksifiye etme tedavisini formüle ettik. "Bütünsel kavram", insan vücudunun çeşitli bileşenlerinin fizyolojik olarak ayrılmaz ve patolojik olarak birbirine bağlı olduğu geleneksel Çin tıbbının temel bir özelliğidir. Böbrek hastalığının neden olduğu tek taraflı böbrek hasarı, özellikle üreteral obstrüksiyon, sadece kendisini değil aynı zamanda kontralateral tarafı da etkiler. kontralateral hasar kronik böbrek yetmezliğine yol açan önemli bir faktördür ve "sağlıklı" böbreğin korunması kronik böbrek hastalığının tedavisi için klinik referans değerine sahiptir.

Önceki araştırmalarımız, uzun süreli deneylerde UUO sıçanlarının kontralateral böbreğindeki makrofajların miyofibroblastlara dönüşerek kontralateral böbrekte fibrozu şiddetlendirdiğini; kısa süreli deneylerde ise UUO sıçanlarının kontralateral böbrekte hücre proliferasyonu ve apoptoz gibi kontralateral böbrek hasarına dahil olan fenomenler sergilediğini doğrulamıştır. Bu deney, tek taraflı böbrek hasarından sonra kontralateral böbrekteki değişikliklerin lenfanjiogenez ile ilişkili olduğunu kanıtlamaktadır. Değişiklikler obstrüksiyondan sonra erken evrede meydana gelir, derecesi hafif olsa da obstrüksiyon süresi uzadıkça önemli fibrozis değişiklikleri meydana gelir. MR aktivasyonundan sonra, bir sodyum klorür iyon kotransporter olan NCC'nin ekspresyonu yukarı regüle edilerek su ve sodyum retansiyonuna yol açar, doku iskemisi ve hipoksiye neden olur, renal tübüler epitel hücrelerini VEGF-C salgılamaları için uyararak lenfanjiyogenezi indükler ve proliferatif lenfatik endotel hücreleri fenotipik dönüşüme uğrayarak (α - SMA, Vimentin) interstisyel fibrozise katılır. Qi'yi beslemek, kan dolaşımını teşvik etmek ve detoksifiye etmek için geleneksel Çin tıbbı VEGF yolunu düzenleyebilir, LYVE-1, VEGFR-3 ve PDPN ekspresyonunu azaltabilir, lenfatik endotelyal hücrelerin fenotipik dönüşümünü inhibe edebilir ve böylece renal interstisyel fibrozu azaltma etkisine ulaşabilir.