Estudio sobre la regulación de la vía del VEGF y la inhibición de la linfangiogénesis renal contralateral en ratas con ligadura ureteral unilateral mediante medicina tradicional china para tonificar el qi, promover la circulación sanguínea y la desintoxicación.
En los últimos años, la tasa de incidencia de la enfermedad renal crónica (ERC) ha aumentado significativamente, oscilando entre 7% y 12% según el país y el grupo étnico, de los cuales la tasa de incidencia en China es de 10,8%. En cuanto a la etiología de la ERC, la progresión continua de la lesión renal obstructiva unilateral puede conducir a la aparición de insuficiencia renal crónica, y su cambio patológico es la fibrosis intersticial renal (FRI). La medicina tradicional china para tonificar el qi, promover la circulación sanguínea y desintoxicar se basa en la experiencia del profesor Zhao Yuyong, un médico de medicina tradicional china de renombre nacional, en el tratamiento de la enfermedad renal. Combina los cambios patológicos renales y los mecanismos de daño inflamatorio, y se compone de 15g Huangqi, 10g Poria cocos, 12g Paeonia lactiflora, 6g Dilong, 6g Bombyx mori, 10g Huangqin, 10g madreselva, y 6g ruibarbo. Tiene los efectos de tonificar la deficiencia y apoyar el cuerpo, desintoxicar y desbloquear colaterales, y ha logrado resultados clínicos satisfactorios en el tratamiento de la enfermedad renal crónica. Los estudios experimentales con animales han confirmado que la medicina tradicional china para nutrir qi, promover la circulación sanguínea, y desintoxicante puede inhibir el estrés oxidativo, reducir el daño inflamatorio, y aliviar el daño en la enfermedad renal obstructiva. También puede regular la autofagia y otras vías para reducir el daño en el riñón contralateral. Este estudio encontró que la medicina tradicional china para nutrir el qi, promover la circulación sanguínea, y la desintoxicación puede regular la vía VEGF, inhibir la linfangiogénesis renal contralateral en ratas con obstrucción ureteral unilateral (UUO), y ralentizar la progresión de la enfermedad renal. En este estudio se utilizó la UUO para preparar un modelo animal experimental de enfermedad renal obstructiva, que se trató con medicina tradicional china que tonifica el qi, favorece la circulación sanguínea y desintoxica, así como con el bloqueante de los receptores de aldosterona eplerenona. En el estudio se observaron indicadores relacionados con la neogénesis de los vasos linfáticos, como el cotransportador Na+- Cl (NCC), el factor de crecimiento endotelial vascular C (VEGF-C), el receptor 3 del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR-3), el receptor 1 del ácido hialurónico del endotelio de los vasos linfáticos (LYVE-1), la podofilina (PDPN), etc. Se investigó la expresión de indicadores de transformación del fenotipo celular como la vimentina para explorar la vía de la linfangiogénesis renal contralateral y la implicación en la fibrosis intersticial renal en ratas con nefropatía obstructiva, así como el mecanismo protector de la medicina tradicional china.

En los últimos años, la tasa de incidencia de la enfermedad renal crónica ha aumentado significativamente y se ha convertido en un problema de salud pública de interés mundial. Según datos epidemiológicos, la causa más común de enfermedad renal crónica en las zonas rurales de China es la enfermedad renal obstructiva, que se caracteriza por fibrosis intersticial renal. Nuestros experimentos preliminares han demostrado que la proliferación celular, la piroptosis, la agregación de macrófagos y la transformación del fenotipo están implicadas en el daño renal contralateral. Estudios recientes también han descubierto que la linfangiogénesis desempeña un papel importante en la fibrosis renal contralateral.

En los riñones normales, los vasos linfáticos sólo se distribuyen entre los lobulillos y alrededor de las arterias arqueadas, y hay pocos vasos linfáticos en la región tubulointersticial renal cortical si no hay daño. Sin embargo, en las zonas de fibrosis tubulointersticial renal y lesión inflamatoria, la linfangiogénesis es evidente y el lumen se llena de monocitos, y la cantidad generada está relacionada con el grado de lesión tubulointersticial renal. Los marcadores linfáticos actualmente reconocidos son el receptor linfático del ácido hialurónico 1 (LY-VE-1), la proteína podocitaria (PDPN) y el receptor 3 del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR-3). El LYVE-1 es una proteína de membrana que se expresa principalmente en las células endoteliales linfáticas, ampliamente distribuida en las superficies interna y externa de los vasos linfáticos, e interviene en el proceso de captación y transporte del ácido hialurónico de los tejidos al líquido linfático por parte de las células endoteliales linfáticas; La PDPN es una glicoproteína transmembrana mucinosa presente en las células epiteliales tubulares renales, que se expresa principalmente en podocitos renales humanos, células epiteliales pulmonares de tipo I, osteoblastos y células endoteliales linfáticas, pero sólo en pequeños vasos linfáticos; el VEGFR-3 pertenece a la familia de los receptores tirosina proteína quinasa de los marcadores endoteliales linfáticos y es un receptor específico del factor de crecimiento endotelial vascular VEGF-C. Se expresa principalmente en las células endoteliales linfáticas. Se expresa principalmente en las células endoteliales linfáticas. Los experimentos con animales han demostrado que 10 días después de la cirugía UUO, la expresión de los marcadores endoteliales LYVE-1, PDPN y VEGFR-3 en los vasos linfáticos renales contralaterales de las ratas del grupo UUO aumentó significativamente, lo que indica la aparición temprana de linfangiogénesis; Considerando que la transformación del fenotipo celular como las células epiteliales tubulares renales, podocitos, células endoteliales vasculares, etc. Teniendo en cuenta que la transformación del fenotipo celular, como las células epiteliales tubulares renales, los podocitos, las células endoteliales vasculares, etc., implica una transformación similar a la de los miofibroblastos en la formación de la fibrosis intersticial renal, para confirmar si se producen cambios similares en las células endoteliales linfáticas, realizamos una tinción conjunta de LYVE-1 con marcadores de transformación del fenotipo celular α - SMA y Vim entina. El nivel de expresión de α - SMA en el tejido renal puede reflejar indirectamente el número de miofibroblastos, por lo que α - SMA se utiliza ampliamente como indicador de la transformación fenotípica hacia miofibroblastos; la vimentina es un producto de la transformación de células epiteliales en miofibroblastos. En la enfermedad renal, el nivel de expresión de la Vimentina se correlaciona con la lesión tubular. Por lo tanto, la Vimentina es una proteína distintiva de los miofibroblastos que se expresa en las células intersticiales de la fibrosis intersticial. Los resultados mostraron que LYVE-1, α - SMA y Vimentina se expresaban conjuntamente en las ratas del grupo UUO, lo que indica que las células endoteliales linfáticas sufrieron una transformación similar a la de los miofibroblastos y participaron en la formación de la fibrosis renal contralateral en la nefropatía obstructiva.

Entre las numerosas vías de señalización, la vía VEGF-C/VEGFR-3 es la más crítica para la linfangiogénesis. El VEGF tiene seis subtipos, A, B, C, D y E. Entre ellos, el C y el D intervienen principalmente en la linfangiogénesis. Las células epiteliales tubulares renales secretan VEGF-C y VEGF-D, que actúan sobre el receptor homólogo VEGFR-3 del endotelio linfático, induciendo la generación de vasos linfáticos y sanguíneos. El VEGFR-3 es una tirosina quinasa que se expresa en el endotelio de los vasos linfáticos y es un biomarcador de los vasos linfáticos. Tanto el VEGF-C como el VEGF-D pueden unirse a él para estimular su expresión, siendo el papel del VEGF-C más pronunciado. Los resultados experimentales confirmaron que la ligadura del uréter unilateral de las ratas aumentaba significativamente la expresión de VEGF-C en el riñón contralateral, que mostraba la misma tendencia que la expresión de los marcadores endoteliales linfáticos LYVE-1, VEGFR-3 y PDPN; la inhibición de la secreción de VEGF-C puede reducir la generación de vasos linfáticos renales, suprimir el daño inflamatorio y aliviar la fibrosis intersticial renal en ratas UUO.

La sobreexpresión de VEGF-C está relacionada con el edema tisular, la isquemia y la hipoxia. La retención de agua y sodio es un factor común que causa isquemia e hipoxia. La sobreexpresión de NCC está implicada en este cambio fisiopatológico. La NCC es una proteína transportadora de iones de cloruro de sodio, que se expresa principalmente en los túbulos distales. Su núcleo hidrofílico se localiza en el lado luminal de los túbulos renales, y basándose en la diferencia de gradiente de iones sodio entre el lumen y las células, los iones sodio y cloruro se transportan juntos al interior de las células tubulares. La aldosterona regula la expresión de NCC, lo que puede causar una absorción excesiva de iones de sodio y cloruro, provocando edema tisular, isquemia e hipoxia, estimulando la secreción de VEGF-C por las células epiteliales tubulares renales y promoviendo la linfangiogénesis.

A través de la verificación clínica, la medicina tradicional china desempeña un papel importante en el tratamiento de la enfermedad renal crónica. La enfermedad renal crónica pertenece a la categoría de edema, hematuria y orina turbia en la medicina tradicional china. En las últimas etapas de la enfermedad, progresa a síntomas como la enfermedad pulmonar obstructiva crónica y la enfermedad pulmonar obstructiva, y generalmente es causada por la deficiencia de bazo y riñón, la humedad, el mal, la turbidez y la acumulación de toxinas. Sobre la base de las teorías de la medicina tradicional china de "la enfermedad crónica conduce a la deficiencia", "la enfermedad crónica conduce a la estasis", y "la enfermedad crónica entra en los meridianos", combinado con la práctica clínica y la investigación moderna, creemos que "la deficiencia, la toxicidad y la estasis" son la patogénesis básica de la enfermedad renal crónica. "La deficiencia es la base, la estasis es el fruto, y la toxicidad es el culpable". Por lo tanto, hemos formulado el tratamiento de tonificar qi, promover la circulación sanguínea, y la desintoxicación de la medicina tradicional china. El "concepto holístico" es una característica fundamental de la medicina tradicional china, donde los diversos componentes del cuerpo humano son fisiológicamente inseparables y patológicamente interdependientes. El daño renal unilateral causado por la enfermedad renal, especialmente la obstrucción ureteral, no sólo afecta a sí mismo, sino también al lado contralateral. El daño contralateral es un factor importante que conduce a la insuficiencia renal crónica, y la protección del riñón "sano" tiene un valor clínico de referencia para el tratamiento de la enfermedad renal crónica.

Nuestras investigaciones anteriores han confirmado que, en experimentos a largo plazo, los macrófagos del riñón contralateral de las ratas UUO se transforman en miofibroblastos, lo que agrava la fibrosis del riñón contralateral; en experimentos a corto plazo, las ratas UUO mostraron fenómenos como la proliferación celular y la apoptosis en el riñón contralateral, que estaban implicados en la lesión renal contralateral. Este experimento demuestra además que los cambios en el riñón contralateral tras la lesión renal unilateral están relacionados con la linfangiogénesis. Los cambios se producen en la fase inicial tras la obstrucción, aunque el grado es leve, produciéndose cambios significativos de fibrosis a medida que se prolonga el tiempo de obstrucción. Después de la activación del MR, la expresión de NCC, un cotransportador de iones de cloruro de sodio, se regula al alza, lo que conduce a la retención de agua y sodio, causando isquemia tisular e hipoxia, estimulando las células epiteliales tubulares renales para secretar VEGF-C para inducir la linfangiogénesis, y las células endoteliales linfáticas proliferativas sufren transformación fenotípica (α - SMA, Vimentina), participando en la fibrosis intersticial. La medicina tradicional china para nutrir el qi, promover la circulación sanguínea y desintoxicar puede regular la vía del VEGF, regular a la baja la expresión de LYVE-1, VEGFR-3 y PDPN, inhibir la transformación fenotípica de las células endoteliales linfáticas y lograr así el efecto de reducir la fibrosis intersticial renal.