Studie über die Regulierung des VEGF-Signalwegs und die Hemmung der kontralateralen renalen Lymphangiogenese bei Ratten mit einseitiger Ureterligatur durch traditionelle chinesische Medizin zur Tonisierung des Qi, Förderung der Blutzirkulation und Entgiftung
In den letzten Jahren ist die Inzidenzrate der chronischen Nierenerkrankung (CKD) erheblich gestiegen und liegt je nach Land und ethnischer Gruppe zwischen 7% und 12%, wobei die Inzidenzrate in China 10,8% beträgt. Was die Ätiologie der CKD betrifft, so kann das kontinuierliche Fortschreiten einer einseitigen obstruktiven Nierenschädigung zum chronischen Nierenversagen führen, dessen pathologische Veränderung die interstitielle Nierenfibrose (RIF) ist. Die traditionelle chinesische Medizin zur Tonisierung des Qi, Förderung der Blutzirkulation und Entgiftung basiert auf den Erfahrungen von Professor Zhao Yuyong, einem landesweit anerkannten Arzt für traditionelle chinesische Medizin, bei der Behandlung von Nierenerkrankungen. Es kombiniert pathologische Nierenveränderungen und entzündliche Schadensmechanismen und besteht aus 15 g Huangqi, 10 g Poria cocos, 12 g Paeonia lactiflora, 6 g Dilong, 6 g Bombyx mori, 10 g Huangqin, 10 g Geißblatt und 6 g Rhabarber. Es wirkt tonisierend bei Mangelerscheinungen, unterstützt den Körper, entgiftet und entstaut die Kollateralen und hat zufriedenstellende klinische Ergebnisse bei der Behandlung von chronischen Nierenerkrankungen erzielt. Tierexperimentelle Studien haben bestätigt, dass die traditionelle chinesische Medizin zur Ernährung des Qi, zur Förderung der Blutzirkulation und zur Entgiftung oxidativen Stress hemmen, Entzündungsschäden reduzieren und Schäden bei obstruktiven Nierenerkrankungen lindern kann. Sie kann auch die Autophagie und andere Stoffwechselwege regulieren, um Schäden an der kontralateralen Niere zu verringern. In dieser Studie wurde festgestellt, dass traditionelle chinesische Medizin, die das Qi nährt, die Blutzirkulation fördert und entgiftet, den VEGF-Signalweg regulieren, die kontralaterale renale Lymphangiogenese bei Ratten mit einseitiger Ureterobstruktion (UUO) hemmen und das Fortschreiten der Nierenerkrankung verlangsamen kann. In dieser Studie wurde mit UUO ein experimentelles Tiermodell der obstruktiven Nierenerkrankung erstellt, das mit traditioneller chinesischer Medizin behandelt wurde, die das Qi tonisiert, die Blutzirkulation fördert und entgiftet, sowie mit dem Aldosteronrezeptorblocker Eplerenon. In der Studie wurden Indikatoren für die Neogenese von Lymphgefäßen wie Na+- Cl-Cotransporter (NCC), vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor C (VEGF-C), vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor-Rezeptor-3 (VEGFR-3), Hyaluronsäure-Rezeptor-1 für Lymphgefäße (LYVE-1), Podophyllin (PDPN) usw. beobachtet. Die Expression von Zellphänotyp-Transformationsindikatoren wie Vimentin wurde untersucht, um den Weg der kontralateralen renalen Lymphangiogenese und die Beteiligung an der interstitiellen Nierenfibrose bei Ratten mit obstruktiver Nephropathie sowie den Schutzmechanismus der traditionellen chinesischen Medizin zu untersuchen.

In den letzten Jahren hat die Häufigkeit chronischer Nierenerkrankungen erheblich zugenommen und ist zu einem weltweiten Problem der öffentlichen Gesundheit geworden. Epidemiologischen Daten zufolge ist die häufigste Ursache für chronische Nierenerkrankungen in ländlichen Gebieten Chinas die obstruktive Nierenerkrankung, die durch eine interstitielle Nierenfibrose gekennzeichnet ist. Unsere vorläufigen Experimente haben gezeigt, dass Zellproliferation, Pyroptose, Makrophagenaggregation und Phänotypveränderung an der kontralateralen Nierenschädigung beteiligt sind. Jüngste Studien haben auch ergeben, dass die Lymphangiogenese eine wichtige Rolle bei der kontralateralen Nierenfibrose spielt.

In normalen Nieren sind Lymphgefäße nur zwischen den Läppchen und um die Bogenarterien herum verteilt, und es gibt nur wenige Lymphgefäße in der kortikalen renalen tubulointerstitiellen Region, wenn keine Schädigung vorliegt. In den Bereichen der renalen tubulointerstitiellen Fibrose und der entzündlichen Schädigung ist die Lymphangiogenese jedoch offensichtlich, und das Lumen ist mit Monozyten gefüllt, wobei die erzeugte Menge mit dem Grad der renalen tubulointerstitiellen Schädigung zusammenhängt. Zu den derzeit anerkannten lymphatischen Markern gehören der lymphatische Hyaluronsäurerezeptor 1 (LY-VE-1), das Podozytenprotein (PDPN) und der vaskuläre endotheliale Wachstumsfaktor-Rezeptor 3 (VEGFR-3). LYVE-1 ist ein Membranprotein, das hauptsächlich auf lymphatischen Endothelzellen exprimiert wird. Es ist auf den inneren und äußeren Oberflächen der Lymphgefäße weit verbreitet und am Prozess der Aufnahme und des Transports von Hyaluronsäure aus dem Gewebe in die Lymphflüssigkeit durch lymphatische Endothelzellen beteiligt; PDPN ist ein muzinöses Transmembranglykoprotein, das auf Nierentubulusepithelzellen vorkommt und hauptsächlich in menschlichen Nierenpodozyten, Lungenepithelzellen vom Typ I, Osteoblasten und lymphatischen Endothelzellen, aber nur in kleinen Lymphgefäßen exprimiert wird; VEGFR-3 gehört zur Familie der Rezeptortyrosinproteinkinasen der lymphatischen Endothelmarker und ist ein spezifischer Rezeptor für den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor VEGF-C. Er wird hauptsächlich in lymphatischen Endothelzellen exprimiert. Tierexperimente haben gezeigt, dass 10 Tage nach der UUO-Operation die Expression der Endothelmarker LYVE-1, PDPN und VEGFR-3 in den kontralateralen Nierenlymphgefäßen von Ratten in der UUO-Gruppe signifikant anstieg, was auf eine frühe Lymphangiogenese hindeutet; in Anbetracht der Tatsache, dass die Umwandlung des Zellphänotyps von Nierentubulusepithelzellen, Podozyten, vaskulären Endothelzellen usw. an der Bildung der interstitiellen Nierenfibrose beteiligt sind, haben wir LYVE-1 mit den Zellphänotyp-Transformationsmarkern α-SMA und Vim entin angefärbt, um zu überprüfen, ob es ähnliche Veränderungen in lymphatischen Endothelzellen gibt. Das Expressionsniveau von α-SMA im Nierengewebe kann indirekt die Anzahl der Myofibroblasten widerspiegeln, daher wird α-SMA häufig als Indikator für die phänotypische Umwandlung in Myofibroblasten verwendet; Vimentin ist ein Produkt der Umwandlung von Epithelzellen in Myofibroblasten. Bei Nierenerkrankungen korreliert die Expressionshöhe von Vimentin mit der Schädigung der Tubuli. Daher ist Vimentin ein charakteristisches Protein von Myofibroblasten, das in interstitiellen Zellen der interstitiellen Fibrose exprimiert wird. Die Ergebnisse zeigten, dass LYVE-1, α-SMA und Vimentin bei Ratten der UUO-Gruppe gemeinsam exprimiert wurden, was darauf hindeutet, dass lymphatische Endothelzellen eine myofibroblastenähnliche Transformation durchlaufen und an der Bildung der kontralateralen Nierenfibrose bei obstruktiver Nephropathie beteiligt sind.

Unter den zahlreichen Signalwegen ist der VEGF-C/VEGFR-3-Signalweg der wichtigste Weg für die Lymphangiogenese. VEGF hat sechs Subtypen, A, B, C, D und E. Unter ihnen sind C und D hauptsächlich an der Lymphangiogenese beteiligt. Nierentubuläre Epithelzellen sezernieren VEGF-C und VEGF-D, die auf den homologen Rezeptor VEGFR-3 des lymphatischen Endothels einwirken und so die Bildung von Lymphgefäßen und Blutgefäßen induzieren. VEGFR-3 ist eine Tyrosinkinase, die im Endothel von Lymphgefäßen exprimiert wird und ein Biomarker für Lymphgefäße ist. Sowohl VEGF-C als auch VEGF-D können an sie binden und ihre Expression stimulieren, wobei die Rolle von VEGF-C stärker ausgeprägt ist. Die experimentellen Ergebnisse bestätigten, dass die Ligatur des einseitigen Harnleiters von Ratten die Expression von VEGF-C in der kontralateralen Niere signifikant erhöhte, was den gleichen Trend wie die Expression der lymphatischen Endothelmarker LYVE-1, VEGFR-3 und PDPN zeigte. Die Hemmung der Sekretion von VEGF-C kann die Bildung von lymphatischen Nierengefäßen reduzieren, entzündliche Schäden unterdrücken und die interstitielle Nierenfibrose bei UUO-Ratten lindern.

Die Überexpression von VEGF-C steht im Zusammenhang mit Gewebeödemen, Ischämie und Hypoxie. Die Wasser-Natrium-Retention ist ein gemeinsamer Faktor, der Ischämie und Hypoxie verursacht. Die Überexpression von NCC ist an dieser pathophysiologischen Veränderung beteiligt. NCC ist ein Natrium-Chlorid-Ionen-Co-Transporter-Protein, das hauptsächlich in den distalen Tubuli exprimiert wird. Sein hydrophiler Kern befindet sich auf der luminalen Seite der Nierentubuli, und aufgrund des unterschiedlichen Natriumionengradienten zwischen dem Lumen und den Zellen werden Natrium- und Chloridionen gemeinsam in die Tubuluszellen transportiert. Aldosteron reguliert die Expression von NCC, was zu einer übermäßigen Absorption von Natrium- und Chloridionen führen kann, was wiederum zu Gewebeödemen, Ischämie und Hypoxie führt, die Sekretion von VEGF-C durch die Epithelzellen des Nierentubulus stimuliert und die Lymphangiogenese fördert.

Durch die klinische Überprüfung spielt die traditionelle chinesische Medizin eine wichtige Rolle bei der Behandlung von chronischen Nierenerkrankungen. Die chronische Nierenerkrankung gehört in der traditionellen chinesischen Medizin zur Kategorie der Ödeme, der Hämaturie und des trüben Urins. In den späteren Stadien der Krankheit kommt es zu Symptomen wie chronisch obstruktiver Lungenerkrankung und obstruktiver Lungenerkrankung, die im Allgemeinen durch Milz- und Nierenmangel, Feuchtigkeit, Übel, Trübung und Toxinansammlung verursacht werden. Basierend auf den Theorien der traditionellen chinesischen Medizin "chronische Krankheit führt zu Mangel", "chronische Krankheit führt zu Stase" und "chronische Krankheit dringt in die Meridiane ein", kombiniert mit klinischer Praxis und moderner Forschung, glauben wir, dass "Mangel, Toxizität und Stase" die grundlegende Pathogenese der chronischen Nierenerkrankung sind. "Mangel ist die Grundlage, Stase ist die Frucht und Toxizität ist der Übeltäter". Daher haben wir die Behandlung der Tonisierung des Qi, der Förderung der Blutzirkulation und der Entgiftung der traditionellen chinesischen Medizin formuliert. Das "ganzheitliche Konzept" ist ein grundlegendes Merkmal der traditionellen chinesischen Medizin, bei dem die verschiedenen Komponenten des menschlichen Körpers physiologisch untrennbar und pathologisch voneinander abhängig sind. Eine einseitige Nierenschädigung durch eine Nierenerkrankung, insbesondere eine Harnleiterobstruktion, betrifft nicht nur die eigene, sondern auch die kontralaterale Seite. Die kontralaterale Schädigung ist ein wichtiger Faktor, der zu chronischem Nierenversagen führt, und der Schutz der "gesunden" Niere hat einen klinischen Referenzwert für die Behandlung von chronischen Nierenerkrankungen.

Unsere früheren Untersuchungen haben bestätigt, dass sich in Langzeitexperimenten Makrophagen in der kontralateralen Niere von UUO-Ratten in Myofibroblasten umwandeln und die Fibrose in der kontralateralen Niere verstärken. In Kurzzeitexperimenten zeigten UUO-Ratten Phänomene wie Zellproliferation und Apoptose in der kontralateralen Niere, die an der kontralateralen Nierenverletzung beteiligt waren. Dieses Experiment ist ein weiterer Beweis dafür, dass die Veränderungen in der kontralateralen Niere nach einseitiger Nierenverletzung mit der Lymphangiogenese zusammenhängen. Die Veränderungen treten in der frühen Phase nach der Obstruktion auf, wenn auch in geringem Ausmaß, wobei sich mit zunehmender Dauer der Obstruktion signifikante Fibroseveränderungen ergeben. Nach der MR-Aktivierung wird die Expression von NCC, einem Natrium-Chlorid-Ionen-Cotransporter, hochreguliert, was zu einer Wasser- und Natriumretention führt, die eine Ischämie und Hypoxie des Gewebes verursacht und die Epithelzellen der Nierentubuli zur Sekretion von VEGF-C anregt, um die Lymphangiogenese zu induzieren, und die proliferativen lymphatischen Endothelzellen durchlaufen eine phänotypische Transformation (α-SMA, Vimentin), die zur interstitiellen Fibrose beiträgt. Traditionelle chinesische Medizin, die das Qi nährt, die Blutzirkulation fördert und entgiftet, kann den VEGF-Signalweg regulieren, die Expression von LYVE-1, VEGFR-3 und PDPN herunterregulieren, die phänotypische Transformation der lymphatischen Endothelzellen hemmen und so die interstitielle Nierenfibrose reduzieren.