Регулирующее влияние икариина на трансформацию фенотипа микроглии в модели депрессии

Регулирующее влияние икариина на трансформацию фенотипа микроглии в модели депрессии
Депрессия - это вид эмоционального психического расстройства, с высокой частотой встречаемости, которое легко рецидивирует и даже опасно для жизни в тяжелых случаях. Она стала глобальной проблемой общественного здравоохранения. Клинические проявления больных депрессией в основном включают депрессивные эмоции, снижение удовольствия, чувство никчемности или вины, а также суицидальные мысли. Из-за сложных биологических механизмов и вовлечения множества систем патогенез депрессии до конца не изучен, и исследования антидепрессантов находятся в центре внимания всего мира, но прогресс идет медленно. Поиск новых подходов и лекарственных мишеней для лечения депрессии стал актуальной задачей.
Нейровоспалительный ответ, вызванный стрессом, все чаще признается в патогенезе депрессии. Микроглия - это тип клеток врожденного иммунитета в центральной нервной системе, тесно связанный с нейровоспалительными реакциями в мозге и способный стать новой терапевтической мишенью. При классической поляризации M1 выделяются факторы воспаления, такие как интерлейкин-6 (IL6), интерлейкин-1 (IL-1), фактор некроза опухоли альфа (TNF - α) и т.д., вызывающие нейровоспалительные реакции; при смене активированной поляризации M2 выделяется интерлейкин-10 (интерлей, укин-10, IL-10), трансформирующий фактор роста бета (TGF - β) и т.д., индуцирующие восстановление тканей и оказывающие нейропротекторное действие. Регулирование трансформации фенотипа микроглии является одним из важных способов вмешательства в возникновение и развитие депрессии. Традиционная китайская медицина всегда имела значительные преимущества в профилактике и лечении депрессии. В традиционной китайской медицине дефицит почечного ян является одним из важных механизмов развития депрессии, и лечение депрессии с точки зрения почечной теории дает свои идеи. В клинической практике Epimedium, традиционный китайский препарат для тонизирования почечного ян, часто сочетается с другими китайскими препаратами, такими как Xianmao, Morinda officinalis и Yejiaoteng, для лечения депрессии типа дефицита почечного ян. В предыдущих исследованиях было замечено, что икариин, активный ингредиент Epimedium brevicomu Maxim, традиционного китайского препарата для тонизирования почечного ян, обладает хорошим антидепрессивным эффектом, но его механизм до сих пор неясен. В данном исследовании предполагается использовать модель хронической непредсказуемой депрессии, вызванной легким стрессом, в сочетании с моделью поляризации клеток BV-2, вызванной липополисахаридом (LPS), чтобы изучить механизм антидепрессивного действия икариина.

Депрессия - серьезное психическое заболевание, которое не имеет идеальных методов лечения из-за сложного патогенеза. Традиционная китайская медицина имеет свои особенности и преимущества в лечении депрессии. В настоящее время патогенез депрессии до конца не изучен. В настоящее время сформированы следующие гипотезы: гипотеза воспалительного иммунитета, гипотеза дисфункции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси (HPA), гипотеза моноаминовых нейротрансмиттеров, гипотеза нейротрофических факторов и др. С углублением исследований гипотеза воспаления иммунитета получила широкое внимание как на внутреннем, так и на международном уровне. Исследования показали, что у пациентов с депрессией наблюдаются не только периферические воспалительные реакции, но и иммунная активация центральной нервной системы. Микроглия - важный тип иммунных клеток в центральной нервной системе, тесно связанный с воспалительной реакцией центральной нервной системы. При длительном стрессе их структура и функция нарушаются, что приводит к изменениям эмоций и психического состояния, которые являются важными факторами в возникновении и развитии депрессии.
Классический тип активации (М1 тип) и альтернативный тип активации (М2 тип) - два основных фенотипа поляризации микроглии. М1 тип составляет подавляющее большинство активированных клеток и способен синтезировать и секретировать провоспалительные медиаторы, такие как TNF - α, IL-1, IL-6 и синтазу оксида азота iNOS, запуская каскадную реакцию иммунного воспаления; M2 тип (три подтипа M2a, M2b иммунофенотип, M2c неактивный фенотип) может стимулироваться интерлейкином-4 (IL-4), интерлейкином-13 (IL-13) и другими факторами, высвобождая противовоспалительные факторы, такие как IL-10 и CD206, оказывая противовоспалительные и нейропротекторные функции, и играя важную роль в восстановлении и пластичности нервов мозга. Эксперименты на животных показали, что микроглия в префронтальной коре мышей и крыс, подвергшихся воздействию CUMS, сильно активизируется и сопровождается высокой экспрессией соответствующих медиаторов воспаления, что может привести к дегенерации нейронов, связанной с депрессией. Вскрытие показало, что у пациентов с тяжелой депрессией плотность микроглии в передней поясной коре и белом веществе вентральной префронтальной доли значительно увеличилась и показала активированное состояние, но типичный маркер микроглии М2, CD206, был значительно снижен. Приведенные выше исследования позволяют предположить, что чрезмерная активация микроглии и поляризация микроглии M1 и M2 играют важную роль в возникновении и развитии депрессии.

Исследование показало, что в гиппокампе мышей с депрессией, вызванной CUMS, повышены уровни провоспалительного цитокина IL-6, сверхэкспрессированы мРНК IL-6, мРНК iNOS и белок iNOS, что сопровождается усилением депрессивноподобного поведения (увеличение времени вынужденной плавательной неподвижности, снижение потребления сахарной воды и дистанции тренировки), что свидетельствует о значительном увеличении классической активированной микроглии M1 в гиппокампе мышей с депрессией. Гликозид эпимедиума может ингибировать активацию микроглии типа М1, снижать уровень провоспалительного цитокина IL-6, уменьшать сверхэкспрессию мРНК IL-6, мРНК iNOS и белка iNOS, а также подавлять воспаление мозга у модельных мышей; С другой стороны, икариин может способствовать активации M2 микроглии, повышать уровень IL-10 в гиппокампе мышей, подвергшихся воздействию CUMS, способствовать экспрессии IL-10 мРНК, CD206 мРНК и CD206 белка, тем самым подавляя депрессивноподобное поведение у модельных мышей. Эксперименты in vitro также показали, что при стимуляции LPS увеличивается поляризация M1 микроглии, а икариин может ингибировать поляризацию M1 микроглии и способствовать поляризации M2. Это позволяет предположить, что икариин ослабляет чрезмерное нейровоспаление, регулируя фенотипическую трансформацию микроглии.

Нарушения метаболизма моноаминовых нейротрансмиттеров 5-HT, DA и NE тесно связаны с возникновением и развитием неврологических и психических расстройств, таких как депрессия. Уровень моноаминовых нейротрансмиттеров 5-HT, DA и NE в мозге крыс с моделью депрессии, вызванной CUMS, был значительно снижен. Rehmannia glutinosa может снижать уровень 5-HT, DA и NE в гиппокампе крыс и улучшать депрессивноподобное поведение. Полифенольная кислота Danshen может эффективно улучшать депрессивноподобное поведение крыс, возможно, за счет ингибирования сигнального пути не-рецепторной тирозинкиназы 2 (Janus kinase 2)/сигнального трансдуктора и активатора транскрипции 3 (STAT3), ослабления нейровоспаления и регулирования уровня моноаминовых нейротрансмиттеров. Все больше иммунных клеток - микроглии. Активированная микроглия вызывает высвобождение множества воспалительных факторов, таких как интерлейкин-1 β (IL-1 β), TNF - α, TGF - β и др. Эти воспалительные факторы могут влиять на функцию моноаминовых нейронов и вызывать снижение нейротрансмиссии моноаминов через окислительный стресс, что считается важным фактором депрессии. Было подтверждено, что моноаминовые препараты могут блокировать активацию микроглии и в какой-то мере обращать депрессию вспять. Исследования показали, что тетрагидробиоптерин (BH4), признанный биомаркером депрессии, является ключевым ферментативным кофактором, необходимым для синтеза 5-HT, DA и NE. Дефицит BH4 может привести к депрессии. Микроглия типа M1 может приводить к катаболизму BH4. Ингибирование поляризации M1 в микроглии может ограничить катаболизм BH4 и способствовать синтезу и секреции моноаминовых нейротрансмиттеров. Результаты этого исследования показали, что снижение уровня моноаминовых нейротрансмиттеров в гиппокампе мышиной модели депрессии, вызванной CUMS, сопровождалось усилением депрессивноподобного поведения. Гликозид эпимедиума может повышать уровень моноаминовых нейротрансмиттеров в гиппокампе мышей модели, что может быть одним из механизмов его антидепрессивного действия, что согласуется с предыдущими сообщениями. Однако вопрос о том, способствует ли икариин синтезу и секреции моноаминовых нейротрансмиттеров в гиппокампе мышей с моделью депрессии путем регуляции трансформации фенотипа микроглии, еще требует дальнейшего изучения.

Таким образом, в данном исследовании с помощью CUMS была создана мышиная модель депрессии и модель LPS-индуцированной поляризации микроглии. Было обнаружено, что икариин, активный ингредиент традиционной китайской медицины Epimedium для тонизирования почечного ян, подавляет поляризацию М1 и способствует поляризации М2 микроглии, уменьшает воспаление в гиппокампе мышей с депрессией и способствует выработке моноаминовых нейротрансмиттеров, что является одним из механизмов его антидепрессивного действия.