Reconnaissance de la cible et étude de l'effet antidépresseur de la saikosaponine A
La dépression est une maladie mentale courante dont le taux d'incidence augmente d'année en année. On prévoit que d'ici 2030, la dépression deviendra la première cause de mortalité anormale et d'invalidité dans le monde.
Le Chaihu, médicament traditionnel chinois, a pour effet d'apaiser le foie, de soulager la dépression, d'évacuer la chaleur et de soulager la chaleur externe. Il est souvent utilisé comme ingrédient principal dans les formules de médecine traditionnelle chinoise pour traiter la dépression, telles que Xiaochaihu Tang, Chaihu Shugan San et Chaihu Guizhi Tang. Le principal ingrédient actif du Chaihu est le composé de saponine triterpénoïde saikosaponine, dont la saikosaponine A (SSA), l'az saikosaponine B2 (SSB2) et la saikosaponine D (SSD) sont les principaux ingrédients actifs de la saikosaponine. La recherche a montré que la SSA exerce des effets antidépresseurs en augmentant les niveaux de neurotransmetteurs monoaminergiques dans le cerveau de rats modèles de dépression, en activant la voie p-CREB/BDNF et en inhibant l'apoptose neuronale de l'hippocampe. En outre, le SSA exerce des effets antidépresseurs en renforçant la voie de signalisation BDNF TrKB dans le tissu hippocampique du rat. Le SSA peut également exercer des effets antidépresseurs en augmentant l'expression des protéines transmembranaires riches en proline (PRRT2) et en augmentant les niveaux des récepteurs de la dopamine (DA) dans le tissu hippocampique. Bien que l'effet antidépresseur du SSA ait été clairement défini, les études précédentes n'ont utilisé que les changements dans les niveaux de neurotransmetteurs pour caractériser l'effet antidépresseur du SSA, avec un seul indice de détection et une recherche limitée sur les mécanismes, ce qui ne peut pas expliquer complètement la cible des médicaments antidépresseurs. Afin de clarifier l'effet antidépresseur et la cible de l'ASS, cette étude vise à construire une souris modèle de stress léger chronique et imprévisible (CUMS) et à utiliser le test de suspension de la queue (TST) et le test de nage forcée (FST) pour déterminer l'effet antidépresseur de l'ASS ; Utiliser en outre la technologie d'ancrage moléculaire par ordinateur pour analyser les cibles de l'ASS, et valider les cibles de l'ASS en utilisant l'essai de déplacement thermique cellulaire (CET-SA) et l'essai de stabilité de cible sensible à l'affinité médicamenteuse (DARTS) ; et le Western blotting et d'autres techniques ont été utilisés pour étudier le mécanisme antidépresseur de l'ASS. Cette étude fournira de nouvelles méthodes et stratégies pour la découverte de petites molécules cibles de médicaments.
La pathogenèse de la dépression n'est pas encore claire et il existe de multiples hypothèses, parmi lesquelles l'hypothèse d'un trouble des neurotransmetteurs monoaminergiques jouant un rôle important dans l'apparition de la dépression. Les récepteurs associés aux troubles des neurotransmetteurs, tels que le récepteur de la 5-hydroxytryptamine (5-HT), le récepteur de la dopamine (DAR), le récepteur de la mélatonine (MT), le récepteur de l'ocytocine (OXTR), etc., sont des récepteurs couplés aux protéines G. Des recherches sur des patients atteints de dépression ont montré une corrélation entre l'ocytocine et les gènes de ses récepteurs et la dépression. L'ocytocine (OT) est un neuropeptide hypophysaire composé de 9 acides aminés qui peut réduire les niveaux d'anxiété, améliorer la sédation et avoir des effets antidépresseurs significatifs ; son ciblage spécifique de l'expression et de l'activation de l'OXTR est associé à certaines maladies causées par la dépression, l'anxiété et le stress. Par conséquent, OXTR est l'une des principales cibles de l'effet antidépresseur du SSA. Cette étude vise à analyser de manière exhaustive les récepteurs couplés aux protéines G liés à la dépression et à clarifier les cibles des effets antidépresseurs du SSA. Cet article vise à étudier les cibles et les mécanismes des effets antidépresseurs du SSA, fournissant ainsi une base théorique et de référence nécessaire à la recherche clinique et au développement de nouveaux médicaments contre les troubles mentaux tels que la dépression.

 

La dépression a un impact significatif sur la vie et le travail des patients, imposant un fardeau énorme à leurs familles et à la société. Le mécanisme pathologique de la dépression est complexe, et la plupart des divers antidépresseurs actuellement disponibles sur le marché ont un effet lent, des taux de guérison médiocres, et ne peuvent pas être fondamentalement guéris, avec une incidence élevée d'effets indésirables. Par conséquent, le développement d'un nouvel antidépresseur a une valeur clinique importante pour le traitement de la dépression et apportera de l'espoir et de bonnes nouvelles aux patients souffrant de dépression.
Le chaihu a divers effets pharmacologiques, notamment des effets anti-inflammatoires, anticancéreux, antiviraux, antibactériens, hépatoprotecteurs et immunomodulateurs. Ces dernières années, la médecine traditionnelle chinoise a obtenu des effets thérapeutiques significatifs dans le traitement de la dépression. Les données existantes indiquent qu'un tiers des médicaments antidépresseurs sont basés sur des formules de médecine traditionnelle chinoise telles que le Chaihu, ce qui souligne l'importance du Chaihu dans le traitement de la dépression. Les ingrédients actifs ayant des effets antidépresseurs dans Bupleurum chinense comprennent principalement le SSA, le SSB2 et le SSD, parmi lesquels le SSA et le SSD ont la même formule moléculaire et ne diffèrent que par leur structure spatiale. Par conséquent, l'étude du mécanisme antidépresseur du SSA est d'une grande importance pour le développement et l'utilisation de la médecine traditionnelle chinoise Bupleurum chinense. Bien que les effets bénéfiques de la saikosaponine sur la dépression aient été établis, son mécanisme d'action n'est toujours pas clair.
L'ocytocine jouerait un rôle dans l'intimité, la reconnaissance sociale, les liens entre partenaires et l'anxiété. L'OXTR est également liée à certains symptômes causés par la dépression, l'anxiété et le stress. Il peut améliorer les symptômes dépressifs des patients en régulant l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (axe HPA) et les cibles neuronales de l'hippocampe. Par conséquent, l'OXTR est susceptible de devenir une nouvelle cible pour le traitement de la dépression.
Cette étude est basée sur les résultats d'un criblage cellulaire antérieur, en utilisant des souris du modèle CUMS comme porteurs, et en utilisant le TST et le FST pour détecter l'effet antidépresseur de la SSA. Les résultats expérimentaux montrent que la SSA a des effets antidépresseurs significatifs, et que son effet antidépresseur est comparable à celui du contrôle positif, la fluoxétine. En outre, la cible de la SSA a été identifiée à l'aide de la technologie d'ancrage moléculaire par ordinateur, CETSA, et DARTS.
L'activation de la voie MAPK, en particulier l'activation de la phosphorylation de MEK1/2, est une voie importante pour que l'ocytocine exerce des effets anti-anxiété, et ERK1/2 est l'une des principales kinases de la voie MAPK. Par conséquent, cette étude a évalué de manière préliminaire l'efficacité antidépressive de composés à petites molécules en détectant les changements dans le niveau de phosphorylation d'ERK1/2. Bien que les expériences d'amarrage moléculaire, les essais de transfert de chaleur cellulaire et les expériences de stabilité de la cible de la réaction d'affinité pour les médicaments aient tous montré que la SSA se lie à l'OXTR, et que la SSA a une capacité de liaison plus forte à l'OXTR que la SSB2, dans l'expérience de détection du niveau de phosphorylation d'ERK1/2, la SSA n'a pas activé la voie ERK1/2 en aval de l'OXTR. La raison possible est que, bien que la SSA puisse se lier à l'OXTR, son effet antidépresseur après la liaison à l'OXTR ne se produit pas par le biais de la voie MAPK. OXTR peut être couplé à diverses protéines G (y compris Gq et Gi), qui peuvent transmettre les signaux d'OXTR à différentes voies intracellulaires, conduisant à différentes fonctions cellulaires. Ce résultat est cohérent avec des rapports antérieurs, par exemple, dans les cellules du cancer de la prostate, l'OXTR activée s'appuie principalement sur la voie Gi pour médier la migration des cellules du cancer de la prostate, et la voie ERK1/2 n'est pas activée au cours de ce processus. En outre, le SSA exerce un effet protecteur contre l'endométrite induite par le LPS en inhibant les niveaux de phosphorylation du facteur de transcription nucléaire kappa B (NF - κ B) et de l'inhibiteur kappa B (I κ B α) induits par le lipopolysaccharide (LPS). À l'avenir, nous pourrons utiliser la SSA pour stimuler les cellules qui expriment de façon stable OXTR, et déterminer plus précisément le mécanisme spécifique par lequel la SSA active OXTR et exerce des effets antidépresseurs en détectant les niveaux de phosphorylation de ses voies de signalisation en aval.
Étant donné l'énorme potentiel de la médecine traditionnelle chinoise Chaihu dans le traitement de la dépression, et son avantage d'avoir moins d'effets indésirables que la médecine occidentale, l'élucidation du mécanisme antidépresseur du SSA joue un rôle extrêmement important dans la prévention et le traitement de la dépression. La famille des récepteurs couplés aux protéines G compte plus de 800 membres et participe à la régulation de presque tous les processus pathologiques et physiologiques du corps humain. Les recherches visant à déterminer si l'ASS cible l'OXTR et les voies de signalisation cellulaire connexes fournissent une base théorique et de référence nécessaire à la recherche clinique, au traitement et à la mise au point de nouveaux médicaments contre les troubles mentaux tels que la dépression.