Hedef tanıma ve saikosaponin A'nın antidepresan etkisi üzerine çalışma
Depresyon yaygın bir ruhsal sistem hastalığıdır ve görülme oranı her geçen yıl artmaktadır. Depresyonun 2030 yılına kadar dünyada anormal ölüm ve engelliliğin birincil nedeni haline geleceği öngörülmektedir.
Geleneksel Çin ilacı Chaihu, karaciğeri yatıştırma, depresyonu hafifletme, ısıyı temizleme ve dış ısıyı hafifletme etkilerine sahiptir. Genellikle Xiaochaihu Tang, Chaihu Shugan San ve Chaihu Guizhi Tang gibi depresyon tedavisi için geleneksel Çin tıbbı formüllerinde ana bileşen olarak kullanılır. Chaihu'daki ana aktif bileşen triterpenoid saponin bileşiği saikosaponin olup, bunlar arasında saikosaponin A (SSA), az saikosaponin B2 (SSB2) ve saikosaponin D (SSD) saikosaponinin ana aktif bileşenleridir. Araştırmalar, SSA'nın depresyon modeli sıçanların beyinlerinde monoamin nörotransmitter seviyelerini artırarak, p-CREB/BDNF yolunu aktive ederek ve hipokampal nöronal apoptozu inhibe ederek antidepresan etkiler gösterdiğini ortaya koymuştur. Ek olarak, SSA sıçan hipokampal dokusunda BDNF TrKB sinyal yolunu artırarak antidepresan etkiler gösterir. SSA ayrıca hipokampal dokuda prolinden zengin transmembran proteinlerinin (PRRT2) ekspresyonunu artırarak ve dopamin reseptör (DA) seviyelerini yükselterek antidepresan etkiler gösterebilir. SSA'nın antidepresan etkisi açıkça tanımlanmış olmasına rağmen, önceki çalışmalar SSA'nın antidepresan etkisini karakterize etmek için sadece nörotransmitter seviyelerindeki değişiklikleri kullanmış, tek bir tespit indeksi ve antidepresan ilaçların hedefini tam olarak açıklayamayan sınırlı mekanizma araştırması yapmıştır. SSA'nın antidepresan etkisini ve hedefini açıklığa kavuşturmak için bu çalışma, kronik öngörülemeyen hafif stres (CUMS) modeli bir fare oluşturmayı ve SSA'nın antidepresan etkisini belirlemek için kuyruk süspansiyon testi (TST) ve zorunlu yüzme testi (FST) kullanmayı amaçlamaktadır; SSA'nın hedeflerini analiz etmek için bilgisayar moleküler yerleştirme teknolojisini kullanmak ve hücresel termal kaydırma deneyi (CET-SA) ve ilaç afinitesine duyarlı hedef stabilite deneyi (DARTS) kullanarak SSA'nın hedeflerini doğrulamak; Ve SSA'nın antidepresan mekanizmasını incelemek için Western blot ve diğer teknikler kullanılmıştır. Bu çalışma, küçük moleküllü ilaç hedeflerinin keşfi için yeni yöntem ve stratejiler sağlayacaktır.
Depresyonun patogenezi şu anda belirsizdir ve aralarında monoamin nörotransmitter bozukluğu hipotezinin depresyonun başlangıcında önemli bir rol oynadığı çok sayıda hipotez vardır. 5-hidroksitriptamin reseptörü (5-HT), dopamin reseptörü (DAR), melatonin reseptörü (MT), oksitosin reseptörü (OXTR) gibi nörotransmitter bozukluklarıyla ilişkili reseptörler G proteinine bağlı reseptörlerdir; depresyonlu hastalar üzerinde yapılan araştırmalar oksitosin ve reseptör genleri ile depresyon arasında bir korelasyon olduğunu göstermiştir. Oksitosin (OT), anksiyete seviyelerini azaltabilen, sedasyonu artırabilen ve önemli antidepresan etkileri olan 9 amino asitten oluşan bir hipofiz nöropeptididir; OXTR ekspresyonunun ve aktivasyonunun spesifik olarak hedeflenmesi, depresyon, anksiyete ve stresin neden olduğu bazı hastalıklarla ilişkilidir. Bu nedenle OXTR, SSA'nın antidepresan etkisinin ana hedeflerinden biridir. Bu çalışma, depresyonla ilişkili G proteinine bağlı reseptörleri kapsamlı bir şekilde analiz etmeyi ve SSA'nın antidepresan etkilerinin hedeflerini netleştirmeyi amaçlamaktadır. Bu makale, SSA'nın antidepresan etkilerinin hedeflerini ve mekanizmalarını araştırmayı, depresyon gibi zihinsel bozuklukların klinik araştırmaları ve yeni ilaç geliştirme çalışmaları için gerekli teorik ve referans temeli sağlamayı amaçlamaktadır.

 

Depresyon, hastaların yaşamları ve çalışmaları üzerinde önemli bir etkiye sahiptir ve ailelerine ve topluma büyük bir yük getirmektedir. Depresyonun patolojik mekanizması karmaşıktır ve şu anda piyasada bulunan çeşitli antidepresan ilaçların çoğu yavaş başlangıçlı, düşük tedavi oranlarına sahiptir ve yüksek advers reaksiyon insidansı ile temelde iyileştirilemez. Bu nedenle, yeni bir antidepresan ilacın geliştirilmesi depresyon tedavisi için önemli bir klinik değere sahiptir ve depresyon hastalarına umut ve iyi haberler getirecektir.
Chaihu, anti-enflamatuar, antikanser, antiviral, antibakteriyel, hepatoprotektif ve immünomodülatör etkiler dahil olmak üzere çeşitli farmakolojik etkilere sahiptir. Son yıllarda, geleneksel Çin tıbbı depresyon tedavisinde önemli terapötik etkiler elde etmiştir. Mevcut veriler, antidepresan ilaçların üçte birinin Chaihu gibi geleneksel Çin tıbbı formüllerine dayandığını göstermekte ve Chaihu'nun depresyon tedavisindeki önemini vurgulamaktadır. Bupleurum chinense'deki antidepresan etkilere sahip aktif bileşenler temel olarak SSA, SSB2 ve SSD'yi içerir; bunlar arasında SSA ve SSD aynı moleküler formüle sahiptir ve yalnızca uzamsal yapı bakımından farklılık gösterir. Bu nedenle, SSA'nın antidepresan mekanizmasının incelenmesi, geleneksel Çin ilacı Bupleurum chinense'nin geliştirilmesi ve kullanımı için büyük önem taşımaktadır. Saikosaponinin depresyon üzerindeki yararlı etkileri tespit edilmiş olsa da, etki mekanizması hala belirsizdir.
Oksitosinin yakınlık, sosyal tanınma, partnerler arasında bağ kurma ve anksiyetede rol oynadığına inanılmaktadır. OXTR ayrıca depresyon, anksiyete ve stresin neden olduğu bazı semptomlarla da ilişkilidir. Hipotalamik hipofiz adrenal eksenini (HPA ekseni) ve hipokampal nöronal hedefleri düzenleyerek hastaların depresif semptomlarını iyileştirebilir. Bu nedenle, OXTR'nin depresyon tedavisi için yeni bir hedef olması muhtemeldir.
Bu çalışma, taşıyıcı olarak CUMS model farelerin kullanıldığı ve SSA'nın antidepresan etkisini tespit etmek için TST ve FST'nin kullanıldığı önceki hücre taramasının sonuçlarına dayanmaktadır. Deneysel sonuçlar SSA'nın önemli antidepresan etkilere sahip olduğunu ve antidepresan etkisinin pozitif kontrol Fluoksetin ile karşılaştırılabilir olduğunu göstermektedir. Ayrıca, SSA'nın hedefi bilgisayar moleküler yerleştirme teknolojisi, CETSA ve DARTS kullanılarak tanımlanmıştır.
MAPK yolunun aktivasyonu, özellikle MEK1/2 fosforilasyon aktivasyonu, oksitosinin anksiyete karşıtı etkiler göstermesi için önemli bir yoldur ve ERK1/2, MAPK yolundaki ana kinazlardan biridir. Bu nedenle, bu çalışma ERK1/2 fosforilasyon seviyesindeki değişiklikleri tespit ederek küçük moleküllü bileşiklerin antidepresan etkinliğini ön değerlendirmeye tabi tutmuştur. Moleküler yerleştirme deneyleri, hücre ısı transferi deneyleri ve ilaç afinite reaksiyonu hedef stabilite deneylerinin tümü SSA'nın OXTR'ye bağlandığını ve SSA'nın OXTR'ye SSB2'den daha güçlü bir bağlanma yeteneğine sahip olduğunu göstermesine rağmen, ERK1/2 fosforilasyon seviyesi tespit deneyinde SSA, OXTR'nin aşağısındaki ERK1/2 yolunu aktive etmemiştir. Bunun olası nedeni, SSA'nın OXTR'ye bağlanabilmesine rağmen, OXTR'ye bağlandıktan sonraki antidepresan etkisinin MAPK yolu üzerinden gerçekleşmemesidir. OXTR çeşitli G proteinlerine (Gq ve Gi dahil) bağlanabilir, bu da OXTR sinyallerini farklı hücre içi yollara ileterek farklı hücresel işlevlere yol açabilir. Bu sonuç, önceki raporlarla tutarlıdır, örneğin prostat kanseri hücrelerinde, aktive edilmiş OXTR, prostat kanseri hücrelerinin göçüne aracılık etmek için esas olarak Gi yoluna dayanır ve bu işlem sırasında ERK1/2 yolu aktive edilmez. Ayrıca SSA, lipopolisakkarit (LPS) tarafından indüklenen nükleer transkripsiyon faktörü kappa B (NF - κ B) ve kappa B inhibitörünün (I κ B α) fosforilasyon seviyelerini inhibe ederek LPS kaynaklı endometrite karşı koruyucu bir etki gösterir. Gelecekte, OXTR'yi kararlı bir şekilde ifade eden hücreleri uyarmak için SSA'yı kullanabilir ve SSA'nın OXTR'yi aktive ettiği ve aşağı akış sinyal yollarının fosforilasyon seviyelerini tespit ederek antidepresan etkiler uyguladığı spesifik mekanizmayı daha da belirleyebiliriz.
Geleneksel Çin ilacı Chaihu'nun depresyon tedavisindeki muazzam potansiyeli ve Batı tıbbına kıyasla daha az yan etki avantajı göz önüne alındığında, SSA'nın antidepresan mekanizmasının aydınlatılması depresyonun önlenmesi ve tedavisinde son derece önemli bir rol oynamaktadır. G proteinine bağlı reseptör ailesinin 800'den fazla üyesi vardır ve insan vücudundaki neredeyse tüm patolojik ve fizyolojik süreçlerin düzenlenmesinde rol oynar. SSA'nın OXTR'yi ve ilgili hücresel sinyal yollarını hedef alıp almadığının araştırılması, depresyon gibi ruhsal bozuklukların klinik araştırması, tedavisi ve yeni ilaç geliştirilmesi için gerekli teorik ve referans temeli sağlar.