Målgenkendelse og undersøgelse af den antidepressive effekt af saikosaponin A
Depression er en almindelig psykisk sygdom, og dens forekomst stiger år for år. Det forudsiges, at depression i 2030 vil blive den primære årsag til unormal død og invaliditet i verden.
Den traditionelle kinesiske medicin Chaihu virker beroligende på leveren, lindrer depression, fjerner varme og lindrer ekstern varme. Det bruges ofte som hovedingrediens i traditionelle kinesiske medicinformler til behandling af depression, f.eks. Xiaochaihu Tang, Chaihu Shugan San og Chaihu Guizhi Tang. Den vigtigste aktive ingrediens i Chaihu er den triterpenoide saponinforbindelse saikosaponin, hvoraf saikosaponin A (SSA), az saikosaponin B2 (SSB2) og saikosaponin D (SSD) er de vigtigste aktive ingredienser i saikosaponin. Forskning har vist, at SSA har antidepressive virkninger ved at øge niveauet af monoamin-neurotransmittere i hjernen hos rotter i depressionsmodeller, aktivere p-CREB/BDNF-vejen og hæmme hippocampal neuronal apoptose. Desuden udøver SSA antidepressive virkninger ved at forbedre BDNF TrKB-signalvejen i hippocampusvæv hos rotter. SSA kan også udøve antidepressive virkninger ved at øge ekspressionen af prolinrige transmembranproteiner (PRRT2) og hæve dopaminreceptorniveauerne (DA) i hippocampusvæv. Selv om den antidepressive virkning af SSA er klart defineret, har tidligere undersøgelser kun brugt ændringer i neurotransmitterniveauer til at karakterisere den antidepressive virkning af SSA med et enkelt detektionsindeks og begrænset mekanismeforskning, som ikke fuldt ud kan forklare målet for antidepressive lægemidler. For at afklare den antidepressive virkning og målet for SSA har denne undersøgelse til hensigt at konstruere en kronisk uforudsigelig mild stress (CUMS) modelmus og bruge halesuspensionstest (TST) og tvungen svømmetest (FST) til at bestemme den antidepressive virkning af SSA; Brug yderligere computermolekylær dockingteknologi til at analysere målene for SSA og validere målene for SSA ved hjælp af cellulært termisk skiftassay (CET-SA) og lægemiddelaffinitetsresponsivt målstabilitetsassay (DARTS); Og Western blotting og andre teknikker blev brugt til at undersøge den antidepressive mekanisme for SSA. Denne undersøgelse vil give nye metoder og strategier til opdagelse af små molekylære lægemiddelmål.
Patogenesen af depression er i øjeblikket uklar, og der er flere hypoteser, hvoraf hypotesen om monoamin-neurotransmitterforstyrrelser spiller en vigtig rolle i udbruddet af depression. Receptorer forbundet med neurotransmitterforstyrrelser, såsom 5-hydroxytryptaminreceptor (5-HT), dopaminreceptor (DAR), melatoninreceptor (MT), oxytocinreceptor (OXTR) osv., er G-proteinkoblede receptorer; Forskning på patienter med depression har vist en sammenhæng mellem oxytocin og dets receptorgener og depression. Oxytocin (OT) er et hypofyse-neuropeptid bestående af 9 aminosyrer, der kan reducere angstniveauer, forbedre sedation og have betydelige antidepressive virkninger; dets specifikke målretning af OXTR-ekspression og aktivering er forbundet med nogle sygdomme forårsaget af depression, angst og stress. Derfor er OXTR et af de vigtigste mål for SSA's antidepressive virkning. Denne undersøgelse har til formål at foretage en omfattende analyse af de G-proteinkoblede receptorer, der er relateret til depression, og afklare målene for SSA's antidepressive virkninger. Denne artikel har til formål at undersøge målene og mekanismerne for SSA's antidepressive virkninger, hvilket giver det nødvendige teoretiske og referencemæssige grundlag for klinisk forskning og udvikling af nye lægemidler til psykiske lidelser som depression.

 

Depression har en betydelig indvirkning på patienternes liv og arbejde og udgør en stor byrde for deres familier og samfundet. Depressionens patologiske mekanisme er kompleks, og de fleste af de forskellige antidepressive lægemidler, der i øjeblikket er tilgængelige på markedet, har langsom virkning, dårlige helbredelsesrater og kan ikke helbredes grundlæggende med en høj forekomst af bivirkninger. Derfor har udviklingen af et nyt antidepressivt lægemiddel vigtig klinisk værdi for behandlingen af depression og vil bringe håb og gode nyheder til patienter med depression.
Chaihu har forskellige farmakologiske virkninger, herunder antiinflammatoriske, anticancer-, antivirale, antibakterielle, hepatobeskyttende og immunmodulerende virkninger. I de senere år har traditionel kinesisk medicin opnået betydelige terapeutiske effekter i behandlingen af depression. Eksisterende data viser, at en tredjedel af den antidepressive medicin er baseret på traditionelle kinesiske medicinformler som Chaihu, hvilket understreger Chaihus betydning i behandlingen af depression. De aktive ingredienser med antidepressiv virkning i Bupleurum chinense omfatter hovedsageligt SSA, SSB2 og SSD, hvoraf SSA og SSD har samme molekylære formel og kun adskiller sig i rumlig struktur. Derfor er studiet af SSA's antidepressive mekanisme af stor betydning for udviklingen og udnyttelsen af den traditionelle kinesiske medicin Bupleurum chinense. Selvom de gavnlige virkninger af saikosaponin på depression er blevet fastslået, er dets virkningsmekanisme stadig uklar.
Oxytocin menes at spille en rolle i intimitet, social anerkendelse, bånd mellem partnere og angst. OXTR er også relateret til nogle symptomer forårsaget af depression, angst og stress. Det kan forbedre patienternes depressive symptomer ved at regulere hypothalamus-hypofyse-binyre-aksen (HPA-aksen) og hippocampale neuronale mål. Derfor vil OXTR sandsynligvis blive et nyt mål for behandling af depression.
Denne undersøgelse er baseret på resultaterne af tidligere cellescreening, hvor CUMS-modelmus blev brugt som bærere, og hvor TST og FST blev brugt til at påvise den antidepressive effekt af SSA. De eksperimentelle resultater viser, at SSA har betydelige antidepressive virkninger, og dens antidepressive virkning kan sammenlignes med den positive kontrol Fluoxetine. Desuden blev SSA's mål identificeret ved hjælp af computerens molekylære docking-teknologi, CETSA og DARTS.
Aktiveringen af MAPK-vejen, især MEK1/2-phosphoryleringsaktivering, er en vigtig vej for oxytocin til at udøve anti-angsteffekter, og ERK1/2 er en af de vigtigste kinaser i MAPK-vejen. Derfor vurderede denne undersøgelse foreløbigt den antidepressive effekt af små molekyleforbindelser ved at opdage ændringer i fosforyleringsniveauet for ERK1/2. Selvom molekylære dockingeksperimenter, cellevarmeoverførselsanalyser og lægemiddelaffinitetsreaktionsmålstabilitetseksperimenter alle viste, at SSA binder til OXTR, og SSA har en stærkere bindingsevne til OXTR end SSB2. I ERK1/2-phosphoryleringsniveaudetekteringseksperimentet aktiverede SSA imidlertid ikke ERK1/2-vejen nedstrøms for OXTR. Den mulige årsag er, at selvom SSA kan binde sig til OXTR, forekommer dens antidepressive virkning efter binding til OXTR ikke gennem MAPK-vejen. OXTR kan kobles til forskellige G-proteiner (herunder Gq og Gi), som kan overføre OXTR-signaler til forskellige intracellulære veje, hvilket fører til forskellige cellulære funktioner. Dette resultat er i overensstemmelse med tidligere rapporter, for eksempel i prostatacancerceller, hvor aktiveret OXTR hovedsageligt er afhængig af Gi-vejen for at formidle migration af prostatacancerceller, og ERK1/2-vejen aktiveres ikke under denne proces. Derudover har SSA en beskyttende effekt mod LPS-induceret endometritis ved at hæmme fosforyleringsniveauerne af den nukleare transkriptionsfaktor kappa B (NF - κ B) og kappa B-inhibitor (I κ B α) induceret af lipopolysaccharid (LPS). I fremtiden kan vi bruge SSA til at stimulere celler, der stabilt udtrykker OXTR, og yderligere bestemme den specifikke mekanisme, hvormed SSA aktiverer OXTR og udøver antidepressive virkninger ved at detektere fosforyleringsniveauerne af dets nedstrøms signalveje.
I betragtning af det enorme potentiale i den traditionelle kinesiske medicin Chaihu til behandling af depression og dens fordel med færre bivirkninger sammenlignet med vestlig medicin, spiller belysning af den antidepressive mekanisme i SSA en ekstremt vigtig rolle i forebyggelse og behandling af depression. Den G-proteinkoblede receptorfamilie har mere end 800 medlemmer og er involveret i reguleringen af næsten alle patologiske og fysiologiske processer i menneskekroppen. Forskning i, om SSA retter sig mod OXTR og relaterede cellulære signalveje, giver et nødvendigt teoretisk og referencemæssigt grundlag for klinisk forskning, behandling og udvikling af nye lægemidler til psykiske lidelser som depression.