Zielerkennung und Untersuchung der antidepressiven Wirkung von Saikosaponin A
Depressionen sind eine weit verbreitete psychische Erkrankung, deren Inzidenzrate von Jahr zu Jahr zunimmt. Es wird prognostiziert, dass Depressionen bis 2030 die Hauptursache für anormale Todesfälle und Behinderungen in der Welt sein werden.
Das traditionelle chinesische Arzneimittel Chaihu hat die Wirkung, die Leber zu beruhigen, Depressionen zu lindern, Hitze zu beseitigen und äußere Hitze zu lindern. Es wird häufig als Hauptbestandteil in Formeln der traditionellen chinesischen Medizin zur Behandlung von Depressionen verwendet, wie Xiaochaihu Tang, Chaihu Shugan San und Chaihu Guizhi Tang. Der Hauptwirkstoff von Chaihu ist die triterpenoide Saponinverbindung Saikosaponin, wobei Saikosaponin A (SSA), az Saikosaponin B2 (SSB2) und Saikosaponin D (SSD) die wichtigsten Wirkstoffe von Saikosaponin sind. Forschungen haben gezeigt, dass SSA antidepressive Wirkungen ausübt, indem es den Gehalt an Monoamin-Neurotransmittern im Gehirn von Ratten mit Depressionsmodellen erhöht, den p-CREB/BDNF-Signalweg aktiviert und die Apoptose der Neuronen im Hippocampus hemmt. Darüber hinaus übt SSA antidepressive Wirkungen aus, indem es den BDNF-TRKB-Signalweg im Hippocampusgewebe von Ratten verstärkt. SSA kann auch antidepressive Wirkungen ausüben, indem es die Expression von prolinreichen Transmembranproteinen (PRRT2) erhöht und die Dopaminrezeptorwerte (DA) im Hippocampusgewebe steigert. Obwohl die antidepressive Wirkung von SSA klar definiert wurde, wurden in früheren Studien nur Veränderungen der Neurotransmitterwerte zur Charakterisierung der antidepressiven Wirkung von SSA herangezogen, wobei nur ein einziger Nachweisindex und eine begrenzte Erforschung des Mechanismus zur Verfügung standen, was das Ziel der antidepressiven Medikamente nicht vollständig erklären kann. Um die antidepressive Wirkung und das Ziel von SSA zu klären, beabsichtigt diese Studie, ein chronisches unvorhersehbares mildes Stressmodell (CUMS) zu konstruieren und den Schwanzsuspensionstest (TST) und den forcierten Schwimmtest (FST) zu verwenden, um die antidepressive Wirkung von SSA zu bestimmen; Weitere Verwendung von Computer-Molekular-Docking-Technologie, um die Ziele von SSA zu analysieren, und validieren die Ziele von SSA mit zellulären thermischen Verschiebung Assay (CET-SA) und Droge Affinität reagieren Ziel Stabilität Assay (DARTS); Und Western Blotting und andere Techniken wurden verwendet, um die antidepressive Mechanismus von SSA zu untersuchen. Diese Studie wird neue Methoden und Strategien für die Entdeckung von niedermolekularen Wirkstoffzielen liefern.
Die Pathogenese der Depression ist derzeit unklar, und es gibt mehrere Hypothesen, von denen die Hypothese der Monoamin-Neurotransmitter-Störung eine wichtige Rolle bei der Entstehung der Depression spielt. Rezeptoren, die mit Neurotransmitter-Störungen in Verbindung gebracht werden, wie der 5-Hydroxytryptamin-Rezeptor (5-HT), der Dopamin-Rezeptor (DAR), der Melatonin-Rezeptor (MT), der Oxytocin-Rezeptor (OXTR) usw., sind G-Protein-gekoppelte Rezeptoren; Untersuchungen an Patienten mit Depressionen haben eine Korrelation zwischen Oxytocin und seinen Rezeptorgenen und Depressionen gezeigt. Oxytocin (OT) ist ein aus 9 Aminosäuren bestehendes hypophysäres Neuropeptid, das Angstzustände verringern, die Sedierung verbessern und erhebliche antidepressive Wirkungen haben kann; seine spezifische Ausrichtung auf die OXTR-Expression und -Aktivierung wird mit einigen durch Depression, Angst und Stress verursachten Krankheiten in Verbindung gebracht. Daher ist OXTR eines der Hauptziele der antidepressiven Wirkung von SSA. Diese Studie zielt darauf ab, die G-Protein-gekoppelten Rezeptoren im Zusammenhang mit Depressionen umfassend zu analysieren und die Ziele der antidepressiven Wirkung von SSA zu klären. Dieser Artikel zielt darauf ab, die Angriffspunkte und Mechanismen der antidepressiven Wirkung von SSA zu untersuchen und damit die notwendige theoretische und referenzielle Grundlage für die klinische Forschung und die Entwicklung neuer Medikamente für psychische Störungen wie Depressionen zu schaffen.

 

Depressionen haben erhebliche Auswirkungen auf das Leben und die Arbeit der Patienten und stellen eine große Belastung für ihre Familien und die Gesellschaft dar. Der pathologische Mechanismus der Depression ist komplex, und die meisten der verschiedenen derzeit auf dem Markt erhältlichen Antidepressiva wirken nur langsam, haben schlechte Heilungsraten und können nicht grundlegend geheilt werden, und es kommt häufig zu unerwünschten Wirkungen. Daher ist die Entwicklung eines neuen Antidepressivums von großem klinischen Wert für die Behandlung von Depressionen und wird Patienten mit Depressionen Hoffnung und gute Nachrichten bringen.
Chaihu hat verschiedene pharmakologische Wirkungen, darunter entzündungshemmende, krebshemmende, antivirale, antibakterielle, hepatoprotektive und immunmodulatorische Wirkungen. In den letzten Jahren hat die traditionelle chinesische Medizin bedeutende therapeutische Wirkungen bei der Behandlung von Depressionen erzielt. Vorhandene Daten zeigen, dass ein Drittel der antidepressiven Medikamente auf Formeln der traditionellen chinesischen Medizin wie Chaihu basieren, was die Bedeutung von Chaihu bei der Behandlung von Depressionen unterstreicht. Zu den Wirkstoffen mit antidepressiver Wirkung in Bupleurum chinense gehören vor allem SSA, SSB2 und SSD, wobei SSA und SSD die gleiche Summenformel haben und sich nur in der räumlichen Struktur unterscheiden. Daher ist die Untersuchung des antidepressiven Mechanismus von SSA von großer Bedeutung für die Entwicklung und Nutzung der traditionellen chinesischen Medizin Bupleurum chinense. Obwohl die positiven Auswirkungen von Saikosaponin auf Depressionen nachgewiesen wurden, ist der Wirkmechanismus noch unklar.
Es wird angenommen, dass Oxytocin eine Rolle bei Intimität, sozialer Anerkennung, Bindung zwischen Partnern und Angst spielt. OXTR wird auch mit einigen durch Depression, Angst und Stress verursachten Symptomen in Verbindung gebracht. Es kann die depressiven Symptome von Patienten verbessern, indem es die Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse (HPA-Achse) und neuronale Ziele im Hippocampus reguliert. Daher könnte OXTR ein neues Ziel für die Behandlung von Depressionen werden.
Diese Studie basiert auf den Ergebnissen früherer Zellscreenings, bei denen CUMS-Modellmäuse als Träger verwendet wurden, und verwendet TST und FST, um die antidepressive Wirkung von SSA zu ermitteln. Die experimentellen Ergebnisse zeigen, dass SSA signifikante antidepressive Wirkungen hat, und seine antidepressive Wirkung ist vergleichbar mit der positiven Kontrolle Fluoxetin. Darüber hinaus wurde das Ziel von SSA mit Hilfe der Computer-Molekular-Docking-Technologie, CETSA und DARTS identifiziert.
Die Aktivierung des MAPK-Wegs, insbesondere die Aktivierung der MEK1/2-Phosphorylierung, ist ein wichtiger Weg für die angstlösende Wirkung von Oxytocin, und ERK1/2 ist eine der wichtigsten Kinasen im MAPK-Weg. Daher wurde in dieser Studie die antidepressive Wirksamkeit von niedermolekularen Wirkstoffen durch den Nachweis von Veränderungen der ERK1/2-Phosphorylierungsrate vorläufig bewertet. Obwohl molekulare Docking-Experimente, Zell-Wärmetransfer-Assays und Experimente zur Zielstabilität von Medikamenten-Affinitätsreaktionen zeigten, dass SSA an OXTR bindet und SSA eine stärkere Bindungsfähigkeit an OXTR als SSB2 hat, aktivierte SSA im Experiment zur Bestimmung des ERK1/2-Phosphorylierungsniveaus nicht den ERK1/2-Signalweg stromabwärts von OXTR. Der mögliche Grund dafür ist, dass SSA zwar an OXTR binden kann, seine antidepressive Wirkung nach der Bindung an OXTR jedoch nicht über den MAPK-Signalweg erfolgt. OXTR kann an verschiedene G-Proteine (einschließlich Gq und Gi) gekoppelt sein, die OXTR-Signale an verschiedene intrazelluläre Wege weiterleiten können, was zu unterschiedlichen zellulären Funktionen führt. Dieses Ergebnis stimmt mit früheren Berichten überein, z. B. dass in Prostatakrebszellen aktiviertes OXTR hauptsächlich auf den Gi-Weg angewiesen ist, um die Migration von Prostatakrebszellen zu vermitteln, und dass der ERK1/2-Weg während dieses Prozesses nicht aktiviert wird. Darüber hinaus übt SSA eine schützende Wirkung gegen LPS-induzierte Endometritis aus, indem es die durch Lipopolysaccharid (LPS) induzierte Phosphorylierung des nuklearen Transkriptionsfaktors kappa B (NF - κ B) und des kappa B-Inhibitors (I κ B α) hemmt. In Zukunft können wir SSA verwenden, um Zellen zu stimulieren, die OXTR stabil exprimieren, und den spezifischen Mechanismus weiter bestimmen, durch den SSA OXTR aktiviert und antidepressive Wirkungen ausübt, indem wir die Phosphorylierungswerte seiner nachgeschalteten Signalwege ermitteln.
Angesichts des enormen Potenzials der traditionellen chinesischen Medizin Chaihu bei der Behandlung von Depressionen und ihres Vorteils, dass sie im Vergleich zur westlichen Medizin weniger Nebenwirkungen hat, spielt die Aufklärung des antidepressiven Mechanismus von SSA eine äußerst wichtige Rolle bei der Prävention und Behandlung von Depressionen. Die Familie der G-Protein-gekoppelten Rezeptoren hat mehr als 800 Mitglieder und ist an der Regulierung fast aller pathologischen und physiologischen Prozesse im menschlichen Körper beteiligt. Die Erforschung der Frage, ob SSA auf OXTR und verwandte zelluläre Signalwege abzielt, liefert die notwendige theoretische und referenzielle Grundlage für die klinische Forschung, die Behandlung und die Entwicklung neuer Medikamente für psychische Störungen wie Depressionen.