Étude du mécanisme de la décoction Buyang Huanwu dans la prévention et le traitement de l'athérosclérose par le biais de la voie de signalisation Nrf2/ARE
L'athérosclérose (AS) est une maladie inflammatoire chronique. Le début de la maladie est insidieux et il n'y a pas de manifestations cliniques évidentes, mais à mesure que la maladie progresse, les organes cibles tels que le cœur et le cerveau peuvent être affectés à un stade plus avancé. Selon une étude de l'Organisation mondiale de la santé (OMS), les personnes d'âge moyen et les personnes âgées restent le principal groupe touché par les événements cardiovasculaires, environ 81% des patients atteints de maladies cardiovasculaires décédant à l'âge de 65 ans ou plus. Toutefois, ces dernières années, la population des patients atteints de SA a également eu tendance à se rajeunir. En Chine, près de 300 millions de personnes souffrent de maladies cardiovasculaires et cérébrovasculaires. Bien que le traitement médical moderne de la SA ait une certaine efficacité, il ne peut toujours pas réduire le taux d'incidence élevé de la SA, et il y a de nombreuses réactions indésirables après une application à long terme. Par conséquent, la réduction de l'incidence de la SA est la priorité absolue et l'orientation principale de la recherche. Le stress oxydatif est l'un des facteurs importants du développement de l'athérosclérose. Les produits protéiques oxydants avancés (AOPP) peuvent servir de biomarqueurs précoces et de prédicteurs puissants et indépendants de l'athérosclérose, tandis que les espèces réactives de l'oxygène (ROS) peuvent favoriser l'oxydation des protéines blanches en AOPP, entraînant l'apparition d'un stress oxydatif ; le malondialdéhyde (MDA), la superoxyde dismutase (SOD) et la glutathion peroxydase (GSH Px) sont des biomarqueurs importants de la réponse au stress oxydatif, qui peuvent refléter fondamentalement l'état de stress oxydatif de l'organisme. Les trois interagissent souvent entre eux, entraînant des dommages oxydatifs à l'endothélium vasculaire et aux cellules des tissus, ce qui favorise l'apparition de l'athérosclérose. Des recherches ont montré que la voie de signalisation Nrf2 (Nuclear Factor E2 Related Factor 2) / ARE (Antioxidant Response Element) est un facteur de transcription nucléaire clé qui régule le stress oxydatif. Elle peut activer de multiples protéines antioxydantes et participer à divers processus biologiques tels que le vieillissement cellulaire, l'apoptose et la prolifération.
La médecine traditionnelle chinoise estime généralement que la principale pathogénie de la SA réside dans la carence en qi positif, qui est la cause première de la maladie ; les mucosités, la stase sanguine et d'autres facteurs pathogènes sont des facteurs pathogènes importants et des indicateurs de l'apparition de la maladie. Par conséquent, en réponse à la pathogenèse de la SA, cette étude adopte la méthode de base "nourrir le cœur, éliminer la stase sanguine et résoudre les mucosités" et utilise le Buyang Huanwu Tang modifié pour prévenir et traiter la SA. Le Buyang Huanwu Tang est une formule classique destinée à favoriser la circulation sanguine et à tonifier le qi, tirée du "Yi Lin Gai Cuo" de Wang Qingren, datant de la dynastie Qing. Il est associé au Gualou Xiebai Banxia Tang, qui correspond à la pathogenèse de la maladie d'Alzheimer. En outre, les deux ont des effets thérapeutiques significatifs sur les maladies liées à la SA dans la pratique clinique, sans effets indésirables évidents. Cette étude a donc choisi de modifier le Buyang Huanwu Tang en conséquence. Les résultats expérimentaux préliminaires ont montré que le Buyang Huanwu Tang modifié a un certain effet sur la prévention et le traitement de la SA, en régulant la réponse immunitaire inflammatoire, le stress du réticulum endoplasmique et en affectant les voies de signalisation telles que HMGB1 et Wnt1, en réduisant la surface de la plaque et en atténuant les lésions de la SA. Cependant, le mécanisme d'action spécifique n'a pas encore été élucidé. Par conséquent, cette étude prend le stress oxydatif comme point de départ pour explorer l'effet du Buyang Huanwu Tang modifié sur la formation des plaques d'athérosclérose et pour élucider le mécanisme spécifique par lequel le Buyang Huanwu Tang modifié régule les plaques d'athérosclérose par le biais de la voie de signalisation Nrf2/ARE.

En tant que nom de maladie de la médecine moderne, l'"athérosclérose" n'est pas mentionnée dans les livres anciens de la médecine traditionnelle chinoise, qui se manifeste principalement par l'obstruction de la circulation sanguine, comme le rétrécissement de la lumière, la diminution de l'élasticité de la paroi vasculaire, etc. La médecine traditionnelle chinoise estime que la pathogénie de la maladie réside dans la déficience du qi vertueux de l'organisme, qui entraîne une mauvaise circulation du qi et du sang. Comme l'indique le livre "Yi Lin Gai Cuo" : "Si le qi est faible, il ne peut pas atteindre les vaisseaux sanguins. S'il n'y a pas de qi dans les vaisseaux sanguins, il y restera et deviendra stagnant. Le "Compendium of Medicine" indique que "les accidents vasculaires cérébraux sont causés par des canaux de pouls défavorables et par l'obstruction des gaz sanguins", fournissant une base théorique pour l'induction de l'athérosclérose par la stase sanguine. Les facteurs pathologiques tels que la stase sanguine et la turbidité des mucosités sont révélateurs de l'apparition de la maladie. Cette étude est basée sur le principe de base "nourrir le cœur, dissiper la stase sanguine et résoudre les mucosités" pour la pathogenèse de la SA. La formule se compose de Huangqi, Danggui Wei, Chishao, Chuanxiong, Taoren, Honghua, Dilong, Gualou, Xiebai, Banxia, Codonopsis pilosula, Ophiopogon japonicus, Schisandra chinensis et d'autres médicaments. Le Huangqi est le médicament du roi, associé au Codonopsis pilosula, à l'Ophiopogon japonicus et au Schisandra chinensis pour nourrir le qi. Il est destiné à favoriser la circulation sanguine lorsque le qi est fort, à éliminer la stase sanguine lorsque la circulation sanguine est forte et à favoriser la circulation sanguine lorsque la stase sanguine est éliminée ; Danggui est une plante médicinale qui nourrit le qi et le sang. Il est accompagné de vers de terre, de pivoine rouge, de noyaux de pêche, de fleurs rouges et de Chuanxiong pour favoriser la circulation sanguine et débloquer les voies collatérales ; Gualou, Xiebai et Banxia sont utilisés pour élargir la poitrine, disperser les nodules, éliminer les mucosités et débloquer les voies collatérales. L'utilisation combinée de divers médicaments a pour effet de nourrir le qi, de nourrir le cœur, d'éliminer la turbidité et de débloquer les voies collatérales. La recherche moderne a montré que le Buyang Huanwu Tang peut exercer des effets anti-SA par le biais du stress antioxydant, de l'anti-inflammation, de la lutte contre les lésions des cellules endothéliales, de l'apoptose et d'autres aspects. Gualou, Xiebai et Banxia sont dérivés du Gualou Xiebai Banxia Tang. La recherche moderne a montré que le Gualou Xiebai Banxia Tang peut prévenir et traiter la SA en inhibant le stress oxydatif, en régulant le métabolisme des lipides et en réduisant les réactions inflammatoires.
Des souris knock-out pour le gène ApoE (ApoE -/-) ont été cultivées avec succès en 1992 par le laboratoire de pathologie génétique de l'université de Caroline du Nord et le laboratoire de biochimie génétique et métabolique de l'université Rockefeller aux États-Unis. L'ApoE est un composant important des chylomicrons, des lipoprotéines de très basse densité et des lipoprotéines de haute densité. Elle joue un rôle crucial dans la régulation du stress oxydatif, du métabolisme des lipides, de la transduction des signaux et d'autres aspects. Les changements pathologiques chez les souris ApoE -/- sont très similaires à ceux observés chez l'homme. Elles peuvent former spontanément des plaques fibreuses et des plaques composites dans le cadre d'un régime alimentaire naturel et développer une hyperlipidémie sévère. Les mâles sont plus susceptibles de développer des lésions d'AS et, par rapport aux rats SD, les souris ApoE -/- se modèlent rapidement. Après 8 semaines d'alimentation riche en graisses (0,15% de cholestérol, 18% de beurre de cacao hydrogéné), des plaques lipidiques et une infiltration inflammatoire ont été observées dans l'aorte de souris disséquées au hasard, ce qui confirme la réussite de la modélisation. Par conséquent, les souris mâles ApoE -/- sont généralement sélectionnées comme sujets de recherche pour l'expérience. Le taux de lipides sanguins est positivement corrélé à l'apparition de la SA. Dans des conditions pathologiques, les lipides se déposent dans la paroi artérielle, les monocytes macrophages sont oxydés et phagocytés en cellules spumeuses, ce qui réduit la stabilité de la plaque fibreuse et accélère le processus de SA. Les résultats de cette étude ont montré que les niveaux de TC, TG et LDL-C dans les plaques de SA dans le groupe Buyang Huanwu Tang étaient inférieurs à ceux du groupe modèle, et qu'aucun dépôt lipidique significatif ou formation de plaque n'a été observé dans la racine aortique, ce qui confirme les effets anti-SA et stabilisateurs de plaque du Buyang Huanwu Tang.
Les lésions dues au stress oxydatif font référence au déséquilibre entre la production de ROS dans l'organisme et l'élimination des ROS par le système enzymatique antioxydant, ce qui entraîne une augmentation de l'accumulation de ROS et provoque des lésions oxydatives dans l'organisme. Une accumulation trop importante de ROS dans l'artère provoque des lésions oxydatives de la paroi vasculaire, favorise la production de cellules spumeuses, finit par induire ou aggraver la SA, voire favorise la rupture de la plaque de SA, ce qui affecte gravement la qualité de vie des personnes concernées. L'AOPP peut participer à la formation et au développement de la SA par le biais de divers mécanismes. D'une part, son métabolisme oxydatif peut entraîner la production de superoxyde (H2O2, O-2, OH -), conduisant à un dysfonctionnement endothélial ; d'autre part, l'AOPP peut favoriser la synthèse et la libération de facteurs inflammatoires, induire et exacerber la progression de la SA. Par conséquent, les réactions antioxydantes sont particulièrement importantes dans la prévention et le traitement de la SA. La voie de signalisation Nrf2 est étroitement liée au stress antioxydant. Une surcharge en ROS dans l'organisme peut activer la voie de signalisation Nrf2/HO, entraînant la dissociation de Nrf2 du complexe formé avec Keap1 et son accumulation dans le cytoplasme à l'état libre. Dans le même temps, il est phosphorylé et transféré dans le noyau, ce qui favorise l'expression du gène HO-1 et renforce la résistance cellulaire au stress antioxydant, exerçant ainsi un effet protecteur sur les cellules. Le gène Nrf2 est un facteur de transcription à glissière de leucine alcaline largement présent dans les organes consommateurs d'oxygène. Il peut intervenir dans les voies de réponse antioxydante, maintenir l'homéostasie redox cellulaire, réguler divers gènes de protéines antioxydantes et jouer un rôle clé dans le stress oxydatif cellulaire. La voie de signalisation Nrf2/ARE est actuellement connue pour être la voie antioxydante endogène la plus importante, impliquée dans la régulation de l'homéostasie cellulaire, la formation de lipides et la libération de cytokines inflammatoires. La recherche a montré que Nrf2 peut réduire les dommages causés par le stress oxydatif, atténuer les réactions inflammatoires, protéger les cellules et réguler diverses activités enzymatiques antioxydantes par le biais de sa voie antioxydante médiée. NQO-1 peut réduire la NADPH oxydase, diminuer les niveaux de ROS et réduire l'occurrence des dommages dus au stress oxydatif. L'HO-1 est une enzyme antioxydante très importante dont on a découvert qu'elle favorise la décomposition de l'hémoglobine en substances telles que le CO, la bilirubine et la biliverdine, et qu'elle a un bon effet préventif sur l'apparition de l'athérosclérose. Cette étude a révélé que le Buyang Huanwu Tang peut augmenter l'expression de Nrf2, ARE, NQO-1 et HO-1 dans l'aorte des souris modèle AS. On suppose que le Buyang Huanwu Tang peut activer la voie de signalisation Nrf2/ARE pour protéger l'aorte des souris modèles de l'AS contre les dommages causés par le stress oxydatif. Notre groupe de recherche a mené d'autres études et a découvert que le Buyang Huanwu Tang peut augmenter l'expression des protéines Nrf2 et ARE, ainsi que l'expression des protéines NQO-1, HO-1 et de leur ARNm dans l'aorte des souris. Cela indique que le Buyang Huanwu Tang peut activer la voie de signalisation Nrf2/ARE et exercer des effets anti-SA. La SOD est une enzyme antioxydante qui peut exercer des effets antioxydants en piégeant les radicaux libres de l'oxygène et qui a un impact direct sur les niveaux de stress oxydatif. Le MDA est l'un des produits les plus importants dans le processus de peroxydation des lipides membranaires, qui est positivement corrélé avec les niveaux de stress oxydatif et peut refléter l'état de stress oxydatif de l'organisme. Le GSH Px est un antioxydant important dans l'organisme, qui est en corrélation négative avec le degré de stress oxydatif et peut éliminer les ROS pour exercer des effets antioxydants. Les résultats de cette étude ont montré que le groupe Buyang Huanwu Tang pouvait augmenter les niveaux d'expression de la GSH Px et de la SOD dans le plasma de souris, et réduire le niveau d'expression de la MDA ; réduire les niveaux d'expression de l'AOPP et des ROS. Ces résultats confirment que le Buyang Huanwu Tang a des effets antioxydants et anti-stress.

En résumé, la décoction Buyang Huanwu, qui est basée sur la "méthode d'amélioration du cœur, d'élimination de la stase sanguine et de résolution des mucosités", a un effet anti-stress oxydatif, peut améliorer de manière significative les changements pathomorphologiques de l'aorte, réduire le dépôt de lipides dans l'aorte, et son mécanisme d'anti athérosclérose peut être lié à l'activation de la voie de signalisation Nrf2/ARE.