Estudio sobre el Mecanismo de la Decocción de Buyang Huanwu en la Prevención y Tratamiento de la Aterosclerosis a través de la Vía de Señalización Nrf2/ARE
La aterosclerosis (EA) es una enfermedad inflamatoria crónica. La aparición temprana de los pacientes con EA es insidiosa y no hay manifestaciones clínicas evidentes, pero a medida que la enfermedad progresa, los órganos diana, como el corazón y el cerebro, pueden verse afectados en las últimas fases. Según una encuesta de la Organización Mundial de la Salud (OMS), las personas de mediana y avanzada edad siguen constituyendo el principal grupo de efectos adversos cardiovasculares, ya que aproximadamente el 81% de los pacientes con enfermedades cardiovasculares fallecen a la edad de 65 años o más. Sin embargo, en los últimos años, la población de pacientes con EA también ha tendido a ser más joven. En China, hay casi 300 millones de personas que padecen enfermedades cardiovasculares y cerebrovasculares. Aunque el tratamiento médico moderno de la EA tiene cierta eficacia, todavía no puede reducir la elevada tasa de incidencia de la EA, y hay muchas reacciones adversas tras la aplicación a largo plazo. Por lo tanto, la reducción de la incidencia de la EA es la máxima prioridad y la dirección principal de la investigación. El estrés oxidativo es uno de los factores importantes que conducen al desarrollo de la aterosclerosis. Los productos proteicos oxidativos avanzados (AOPP) pueden servir como biomarcadores tempranos y fuertes predictores independientes de la aterosclerosis, mientras que las especies reactivas del oxígeno (ROS) pueden promover la oxidación de las proteínas blancas en AOPP, lo que lleva al estallido del estrés oxidativo; el malondialdehído (MDA), la superóxido dismutasa (SOD) y la glutatión peroxidasa (GSH Px) son biomarcadores importantes de la respuesta al estrés oxidativo, que pueden reflejar básicamente el estado de estrés oxidativo del organismo. Los tres suelen interactuar entre sí, lo que provoca daños oxidativos en el endotelio vascular y en las células de los tejidos, y da lugar a la aparición de aterosclerosis. Las investigaciones han descubierto que la vía de señalización del factor nuclear E2 relacionado con el factor 2 (Nrf2)/elemento de respuesta antioxidante (ARE) es un factor de transcripción nuclear clave que regula el estrés oxidativo. Puede activar múltiples proteínas antioxidantes y participar en diversos procesos biológicos como el envejecimiento celular, la apoptosis y la proliferación.
En general, la medicina tradicional china considera que la patogénesis principal de la EA radica en la deficiencia de qi positivo, que es la causa fundamental de la enfermedad; la flema, la estasis sanguínea y otros factores patógenos son importantes factores patógenos e indicadores de la aparición de la enfermedad. Por lo tanto, en respuesta a la patogénesis de la EA, este estudio adopta el método básico de "nutrir el corazón, eliminar la estasis sanguínea y resolver la flema", y utiliza Buyang Huanwu Tang modificado para prevenir y tratar la EA. Buyang Huanwu Tang es una fórmula clásica para promover la circulación sanguínea y tonificar el qi de "Yi Lin Gai Cuo" de Wang Qingren en la dinastía Qing. Se combina con Gualou Xiebai Banxia Tang, que coincide con la patogénesis de la EA. Por otra parte, los dos tienen efectos terapéuticos significativos en AS enfermedades relacionadas en la práctica clínica sin reacciones adversas evidentes. Por lo tanto, este estudio optó por modificar Buyang Huanwu Tang en consecuencia. Los resultados experimentales preliminares mostraron que el Buyang Huanwu Tang modificado tiene un cierto efecto en la prevención y el tratamiento de la EA, mediante la regulación de la respuesta inmune inflamatoria, el estrés del retículo endoplásmico, y que afectan a las vías de señalización como HMGB1 y Wnt1, reduciendo el área de la placa, y el alivio de las lesiones de la EA. Sin embargo, aún no se ha dilucidado el mecanismo de acción específico. Por lo tanto, este estudio toma el estrés oxidativo como punto de partida para explorar el efecto de Buyang Huanwu Tang modificado en la formación de placas ateroscleróticas, y para dilucidar el mecanismo específico por el cual Buyang Huanwu Tang modificado regula las placas ateroscleróticas a través de la vía de señalización Nrf2/ARE.

Como nombre de enfermedad de la medicina moderna, no hay constancia de "aterosclerosis" en los libros antiguos de medicina tradicional china, que se manifiesta principalmente en la obstrucción de la circulación sanguínea, como estrechamiento del lumen, disminución de la elasticidad de la pared vascular, etc., por lo que se clasifica como "dolor torácico, mareo, bloqueo del pulso" y otras categorías. La Medicina Tradicional China cree que su patogénesis radica en la deficiencia del qi justo del cuerpo, que conduce a una mala circulación del qi y la sangre. Como se afirma en el libro "Yi Lin Gai Cuo": "Si el qi es débil, no puede llegar a los vasos sanguíneos. Si no hay qi en los vasos sanguíneos, permanecerá y se estancará; El "Compendio de Medicina" registra que "el derrame cerebral está causado por canales de pulso desfavorables y obstrucción de los gases sanguíneos", proporcionando una base teórica para la inducción de la aterosclerosis por estasis sanguínea. La deficiencia cardíaca es especialmente importante en la deficiencia de qi positivo; factores patológicos como la estasis sanguínea y la turbidez de la flema son indicativos del inicio de la enfermedad. Este estudio se basa en el principio básico de "nutrir el corazón, disipar la estasis sanguínea y resolver la flema" para la patogénesis de la EA. La fórmula consiste en Huangqi, Danggui Wei, Chishao, Chuanxiong, Taoren, Honghua, Dilong, Gualou, Xiebai, Banxia, Codonopsis pilosula, Ophiopogon japonicus, Schisandra chinensis, y otros medicamentos. Huangqi es la medicina del rey, combinada con Codonopsis pilosula, Ophiopogon japonicus y Schisandra chinensis para nutrir el qi. Su objetivo es promover la circulación sanguínea cuando el qi es fuerte, eliminar la estasis sanguínea cuando la circulación sanguínea es fuerte y promover la circulación sanguínea cuando se elimina la estasis sanguínea; Danggui es una hierba medicinal que nutre el qi y la sangre. Se acompaña de lombrices de tierra, peonía roja, granos de melocotón, flores rojas y Chuanxiong para promover la circulación sanguínea y desbloquear las colaterales; Gualou, Xiebai y Banxia se utilizan para ensanchar el pecho, dispersar los nódulos y limpiar la flema y desbloquear las colaterales. El uso combinado de varios medicamentos tiene los efectos de nutrir el qi, nutrir el corazón y eliminar la turbidez y desbloquear las colaterales. La investigación moderna ha demostrado que Buyang Huanwu Tang puede ejercer efectos anti AS a través del estrés antioxidante, anti-inflamatorio, anti daño de las células endoteliales, la apoptosis, y otros aspectos. Gualou, Xiebai, y Banxia se derivan de Gualou Xiebai Banxia Tang. La investigación moderna ha demostrado que Gualou Xiebai Banxia Tang puede prevenir y tratar la EA inhibiendo el estrés oxidativo, regulando el metabolismo de los lípidos y reduciendo las reacciones inflamatorias.
En 1992, el Laboratorio de Genética Patológica de la Universidad de Carolina del Norte y el Laboratorio de Genética Bioquímica y Metabolismo de la Universidad Rockefeller de Estados Unidos consiguieron cultivar ratones con el gen de la apoE eliminado (ApoE -/-). La ApoE es un componente importante de los quilomicrones, la lipoproteína de densidad extremadamente baja y la lipoproteína de alta densidad, y desempeña un papel crucial en la regulación del estrés oxidativo, el metabolismo lipídico, la transducción de señales y otros aspectos. Los cambios patológicos en los ratones ApoE -/- son muy similares a los de los seres humanos. Pueden formar espontáneamente placas fibrosas y placas compuestas con una dieta natural, y pueden desarrollar hiperlipidemia grave. Los machos son más propensos a desarrollar lesiones AS, y en comparación con las ratas SD, los ratones ApoE -/- modelan rápidamente. Cuando se les alimentó con una dieta rica en grasas (0,15% colesterol, 18% manteca de cacao hidrogenada) durante 8 semanas, se encontraron placas lipídicas e infiltración inflamatoria en la aorta de ratones disecados al azar, lo que confirmó el éxito del modelado. Por lo tanto, generalmente se seleccionan ratones machos ApoE -/- como sujetos de investigación para el experimento. El nivel de lípidos en sangre está positivamente correlacionado con la aparición de EA. En condiciones patológicas, los lípidos se depositan en la pared arterial, los macrófagos monocitos se oxidan y se fagocitan en células espumosas, reduciendo así la estabilidad de la placa fibrosa y acelerando el proceso de EA. Los resultados de este estudio mostraron que los niveles de TC, TG y LDL-C en las placas de AS en el grupo de Buyang Huanwu Tang fueron inferiores a los del grupo modelo, y no se observó deposición significativa de lípidos ni formación de placas en la raíz aórtica, lo que confirma aún más los efectos anti AS y estabilizadores de la placa de Buyang Huanwu Tang.
La lesión por estrés oxidativo se refiere al desequilibrio entre la generación de ROS en el organismo y la eliminación de ROS por el sistema enzimático antioxidante, lo que conduce a un aumento de la acumulación de ROS y causa daño oxidativo en el organismo. Cuando se acumulan demasiadas ERO en la arteria, se produce daño oxidativo en la pared vascular, se promueve la producción de células espumosas, se induce o agrava la EA e incluso se promueve la rotura de la placa de EA, lo que afecta gravemente a la calidad de vida de las personas. La AOPP puede participar en la formación y el desarrollo de la EA a través de diversos mecanismos. Por un lado, su metabolismo oxidativo puede causar la producción de superóxido (H2O2, O-2, OH -), lo que conduce a la disfunción endotelial; Por otro lado, AOPP puede promover la síntesis y liberación de factores inflamatorios, inducir y exacerbar la progresión de la AS. Por lo tanto, las reacciones antioxidantes son especialmente importantes en la prevención y el tratamiento de la EA. La vía de señalización Nrf2 está estrechamente relacionada con el estrés antioxidante. La sobrecarga de ROS en el organismo puede activar la vía de señalización Nrf2/HO, haciendo que Nrf2 se disocie del complejo formado con Keap1 y se acumule en el citoplasma en estado libre. Al mismo tiempo, se fosforila y se transfiere al núcleo, promoviendo la expresión del gen HO-1 y aumentando la resistencia celular al estrés antioxidante, ejerciendo así un efecto protector sobre las células. El gen Nrf2 es un factor de transcripción de cremallera de leucina alcalina que está ampliamente presente en los órganos que consumen oxígeno. Puede mediar en las vías de respuesta antioxidante, mantener la homeostasis redox celular, regular varios genes de proteínas antioxidantes y desempeñar un papel clave en el estrés oxidativo celular. Actualmente se sabe que la vía de señalización Nrf2/ARE es la vía antioxidante endógena más importante, implicada en la regulación de la homeostasis celular, la formación de lípidos y la liberación de citoquinas inflamatorias. La investigación ha demostrado que Nrf2 puede reducir el daño por estrés oxidativo, aliviar las reacciones inflamatorias, proteger las células y regular diversas actividades enzimáticas antioxidantes a través de su vía antioxidante mediada. La NQO-1 puede reducir la NADPH oxidasa, disminuir los niveles de ROS y reducir la aparición de daños por estrés oxidativo. HO-1 es una enzima antioxidante muy importante que se ha descubierto para promover la descomposición de la hemoglobina en sustancias tales como CO, bilirrubina y biliverdina, y tiene un buen efecto preventivo sobre la aparición de la aterosclerosis. Este estudio encontró que Buyang Huanwu Tang puede aumentar la expresión de Nrf2, ARE, NQO-1, y HO-1 en la aorta de ratones modelo AS. Se especula que Buyang Huanwu Tang puede activar la vía de señalización Nrf2/ARE para proteger la aorta de los ratones modelo AS del daño por estrés oxidativo. Nuestro grupo de investigación llevó a cabo estudios adicionales y encontró que Buyang Huanwu Tang puede aumentar la expresión de proteínas Nrf2 y ARE, así como la expresión de proteínas NQO-1, HO-1 y su ARNm en la aorta de los ratones. Esto indica que Buyang Huanwu Tang puede activar la vía de señalización Nrf2/ARE y ejercer efectos anti AS. SOD es una enzima antioxidante que puede ejercer efectos antioxidantes mediante la eliminación de radicales libres de oxígeno y tiene un impacto directo sobre los niveles de estrés oxidativo. El MDA es uno de los productos más importantes en el proceso de peroxidación lipídica de la membrana, que se correlaciona positivamente con los niveles de estrés oxidativo y puede reflejar el estado de estrés oxidativo del organismo. GSH Px es un importante antioxidante del organismo, que se correlaciona negativamente con el grado de estrés oxidativo y puede eliminar las ERO para ejercer efectos antioxidantes. Los resultados de este estudio mostraron que el grupo de Buyang Huanwu Tang podría aumentar los niveles de expresión de GSH Px y SOD en plasma de ratón, y reducir el nivel de expresión de MDA; Reducir los niveles de expresión de AOPP y ROS. Lo anterior confirma aún más que Buyang Huanwu Tang tiene efectos antioxidantes y de alivio del estrés.

En resumen, la decocción de Buyang Huanwu, que se basa en el "método de beneficio para el corazón, eliminación de la estasis sanguínea y resolución de la flema", tiene un efecto anti-estrés oxidativo, puede mejorar significativamente los cambios patomorfológicos de la aorta, reducir la deposición de lípidos en la aorta, y su mecanismo anti-aterosclerosis puede estar relacionado con la activación de la vía de señalización Nrf2/ARE.