Studie über den Mechanismus des Buyang Huanwu Dekokts bei der Vorbeugung und Behandlung von Atherosklerose durch den Nrf2/ARE Signalweg
Atherosklerose (AS) ist eine chronische Entzündungskrankheit. Der frühe Beginn von AS-Patienten ist schleichend und es gibt keine offensichtlichen klinischen Manifestationen, aber wenn die Krankheit fortschreitet, können in späteren Stadien Zielorgane wie das Herz und das Gehirn betroffen sein. Nach einer Erhebung der Weltgesundheitsorganisation (WHO) sind Menschen mittleren Alters und ältere Menschen nach wie vor die Hauptgruppe für kardiovaskuläre Zwischenfälle, wobei etwa 81% der Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen im Alter von 65 Jahren oder älter sterben. In den letzten Jahren ist jedoch auch die Bevölkerung der AS-Patienten tendenziell jünger geworden. In China gibt es fast 300 Millionen Menschen, die an Herz-Kreislauf- und zerebrovaskulären Erkrankungen leiden. Obwohl die moderne medizinische Behandlung von AS eine gewisse Wirksamkeit aufweist, kann sie die hohe Inzidenzrate von AS nicht verringern, und nach einer Langzeitanwendung treten zahlreiche Nebenwirkungen auf. Daher hat die Verringerung der Häufigkeit von AS oberste Priorität und ist die wichtigste Forschungsrichtung. Oxidativer Stress ist einer der wichtigsten Faktoren, die zur Entstehung von Atherosklerose führen. Fortgeschrittene oxidative Proteinprodukte (AOPP) können als frühe Biomarker und unabhängige starke Prädiktoren für Atherosklerose dienen, während reaktive Sauerstoffspezies (ROS) die Oxidation weißer Proteine zu AOPP fördern können, was zum Ausbruch von oxidativem Stress führt; Malondialdehyd (MDA), Superoxiddismutase (SOD) und Glutathionperoxidase (GSH Px) sind wichtige Biomarker für die Reaktion auf oxidativen Stress, die im Grunde den oxidativen Stresszustand des Körpers widerspiegeln können. Die drei interagieren häufig miteinander, was zu oxidativen Schäden am Gefäßendothel und an den Gewebezellen führt, was wiederum die Entstehung von Atherosklerose begünstigt. Die Forschung hat herausgefunden, dass der mit dem Kernfaktor E2 verwandte Faktor 2 (Nrf2)/Antioxidant Response Element (ARE)-Signalweg ein wichtiger nuklearer Transkriptionsfaktor ist, der den oxidativen Stress reguliert. Er kann mehrere antioxidative Proteine aktivieren und ist an verschiedenen biologischen Prozessen wie Zellalterung, Apoptose und Proliferation beteiligt.
Die Traditionelle Chinesische Medizin geht im Allgemeinen davon aus, dass die Hauptpathogenese von AS im Mangel an positivem Qi liegt, der die Grundursache der Krankheit ist; Schleim, Blutstau und andere pathogene Faktoren sind wichtige pathogene Faktoren und Indikatoren für den Ausbruch der Krankheit. Als Antwort auf die Pathogenese von AS wird in dieser Studie die grundlegende Methode der "Ernährung des Herzens, Beseitigung von Blutstau und Auflösung von Schleim" angewandt und ein modifizierter Buyang Huanwu Tang zur Vorbeugung und Behandlung von AS verwendet. Buyang Huanwu Tang ist eine klassische Formel zur Förderung der Blutzirkulation und Tonisierung des Qi aus Wang Qingrens "Yi Lin Gai Cuo" aus der Qing-Dynastie. Sie wird mit Gualou Xiebai Banxia Tang kombiniert, was der Pathogenese von AS entspricht. Darüber hinaus haben beide in der klinischen Praxis signifikante therapeutische Wirkungen auf AS-assoziierte Krankheiten ohne offensichtliche Nebenwirkungen. Daher wurde in dieser Studie der Buyang Huanwu Tang entsprechend modifiziert. Die vorläufigen experimentellen Ergebnisse zeigten, dass der modifizierte Buyang Huanwu Tang eine gewisse Wirkung auf die Prävention und Behandlung von AS hat, indem er die Entzündungsreaktion des Immunsystems und den Stress des endoplasmatischen Retikulums reguliert und Signalwege wie HMGB1 und Wnt1 beeinflusst, die Plaquefläche reduziert und die AS-Läsionen lindert. Der spezifische Wirkmechanismus ist jedoch noch nicht geklärt. Daher nimmt diese Studie oxidativen Stress als Ausgangspunkt, um die Wirkung von modifiziertem Buyang Huanwu Tang auf die Bildung atherosklerotischer Plaques zu untersuchen und den spezifischen Mechanismus aufzuklären, durch den modifizierter Buyang Huanwu Tang atherosklerotische Plaques über den Nrf2/ARE-Signalweg reguliert.

In den alten Büchern der Traditionellen Chinesischen Medizin wird "Atherosklerose" als Krankheitsbezeichnung der modernen Medizin nicht erwähnt. Sie äußert sich hauptsächlich in einer Behinderung der Blutzirkulation, wie z. B. einer Verengung des Lumens, einer verminderten Elastizität der Gefäßwände usw., und wird daher als "Brustschmerzen, Schwindelgefühl, Pulsblockade" und andere Kategorien klassifiziert. Die Traditionelle Chinesische Medizin geht davon aus, dass die Pathogenese in einem Mangel an körpereigenem Qi liegt, was zu einer schlechten Zirkulation von Qi und Blut führt. In dem Buch "Yi Lin Gai Cuo" heißt es: "Wenn das Qi schwach ist, kann es die Blutgefäße nicht erreichen. Wenn kein Qi in den Blutgefäßen ist, bleibt es dort und stagniert; im "Kompendium der Medizin" wird festgehalten, dass "Schlaganfälle durch ungünstige Pulskanäle und Blutgasobstruktion verursacht werden", was eine theoretische Grundlage für die Entstehung von Atherosklerose durch Blutstau darstellt. Herzmangel ist besonders wichtig bei einem Mangel an positivem Qi; pathologische Faktoren wie Blutstau und Schleimtrübung sind ein Hinweis auf den Beginn der Krankheit. Diese Studie basiert auf dem Grundprinzip der "Ernährung des Herzens, der Auflösung des Blutstaus und der Auflösung des Schleims" für die Pathogenese von AS. Die Formel besteht aus Huangqi, Danggui Wei, Chishao, Chuanxiong, Taoren, Honghua, Dilong, Gualou, Xiebai, Banxia, Codonopsis pilosula, Ophiopogon japonicus, Schisandra chinensis und anderen Drogen. Huangqi ist die Königsmedizin, kombiniert mit Codonopsis pilosula, Ophiopogon japonicus und Schisandra chinensis, um das Qi zu nähren. Es soll den Blutkreislauf fördern, wenn das Qi stark ist, den Blutstau beseitigen, wenn der Blutkreislauf stark ist, und den Blutkreislauf fördern, wenn der Blutstau beseitigt ist; Danggui ist ein Heilkraut, das Qi und Blut nährt. Danggui ist ein Heilkraut, das das Qi und das Blut nährt; Danggui wird von Regenwürmern, roter Pfingstrose, Pfirsichkernen, roten Blumen und Chuanxiong begleitet, um die Blutzirkulation zu fördern und die Kollateralen zu lösen; Gualou, Xiebai und Banxia werden verwendet, um den Brustkorb zu erweitern, Knötchen zu zerstreuen, den Schleim zu beseitigen und die Kollateralen zu lösen. Die kombinierte Anwendung verschiedener Arzneimittel hat die Wirkung, das Qi zu nähren, das Herz zu nähren, Trübungen zu beseitigen und die Kollateralen zu entstauen. Die moderne Forschung hat gezeigt, dass Buyang Huanwu Tang durch antioxidativen Stress, Entzündungshemmung, Schädigung der Endothelzellen, Apoptose und andere Aspekte eine Anti-AS-Wirkung ausüben kann. Gualou, Xiebai und Banxia sind von Gualou Xiebai Banxia Tang abgeleitet. Die moderne Forschung hat gezeigt, dass Gualou Xiebai Banxia Tang AS vorbeugen und behandeln kann, indem es oxidativen Stress hemmt, den Lipidstoffwechsel reguliert und Entzündungsreaktionen reduziert.
ApoE-Gen-Knockout-Mäuse (ApoE -/-) wurden 1992 vom Pathology Genetics Laboratory der University of North Carolina und dem Biochemistry Genetics and Metabolism Laboratory der Rockefeller University in den Vereinigten Staaten erfolgreich gezüchtet. ApoE ist ein wichtiger Bestandteil von Chylomikronen, Lipoprotein extrem niedriger Dichte und Lipoprotein hoher Dichte und spielt eine entscheidende Rolle bei der Regulierung von oxidativem Stress, Lipidstoffwechsel, Signaltransduktion und anderen Aspekten. Die pathologischen Veränderungen bei ApoE -/- Mäusen sind denen beim Menschen sehr ähnlich. Sie können unter natürlicher Ernährung spontan fibröse Plaques und zusammengesetzte Plaques bilden und eine schwere Hyperlipidämie entwickeln. Männliche Tiere entwickeln häufiger AS-Läsionen, und im Vergleich zu SD-Ratten entwickeln ApoE -/- Mäuse schnell ein Modell. Nach einer 8-wöchigen Fütterung mit einer fettreichen Diät (0,15% Cholesterin, 18% hydrierte Kakaobutter) wurden in der Aorta von nach dem Zufallsprinzip sezierten Mäusen Lipidplaques und entzündliche Infiltrationen gefunden, was die erfolgreiche Modellierung bestätigt. Daher werden in der Regel männliche ApoE -/- Mäuse als Versuchspersonen für das Experiment ausgewählt. Die Blutfettwerte sind positiv mit dem Auftreten von AS korreliert. Unter pathologischen Bedingungen lagern sich Lipide in der Arterienwand ab, Monozyten-Makrophagen werden oxidiert und zu Schaumzellen phagozytiert, wodurch die Stabilität der fibrösen Plaque verringert und der Prozess der AS beschleunigt wird. Die Ergebnisse dieser Studie zeigten, dass die TC-, TG- und LDL-C-Werte in den AS-Plaques in der Buyang Huanwu Tang-Gruppe niedriger waren als in der Modellgruppe, und dass keine signifikanten Lipidablagerungen oder Plaquebildung in der Aortenwurzel beobachtet wurden, was die Anti-AS- und plaquestabilisierende Wirkung von Buyang Huanwu Tang weiter bestätigt.
Oxidativer Stress bezieht sich auf das Ungleichgewicht zwischen der Erzeugung von ROS im Körper und der Beseitigung von ROS durch das antioxidative Enzymsystem, was zu einem Anstieg der ROS-Akkumulation führt und oxidative Schäden im Körper verursacht. Wenn sich zu viele ROS in der Arterie ansammeln, führt dies zu einer oxidativen Schädigung der Gefäßwand, fördert die Bildung von Schaumzellen, kann schließlich AS auslösen oder verschlimmern und sogar die Ruptur der AS-Plaque fördern, was die Lebensqualität der Menschen ernsthaft beeinträchtigt. AOPP kann durch verschiedene Mechanismen an der Entstehung und Entwicklung von AS beteiligt sein. Einerseits kann sein oxidativer Stoffwechsel die Produktion von Superoxid (H2O2, O-2, OH -) verursachen, was zu endothelialer Dysfunktion führt; andererseits kann AOPP die Synthese und Freisetzung von Entzündungsfaktoren fördern und das Fortschreiten von AS induzieren und verschlimmern. Daher sind antioxidative Reaktionen besonders wichtig für die Prävention und Behandlung von AS. Der Nrf2-Signalweg ist eng mit antioxidativem Stress verknüpft. Eine übermäßige ROS-Belastung im Körper kann den Nrf2/HO-Signalweg aktivieren, wodurch Nrf2 aus dem mit Keap1 gebildeten Komplex dissoziiert und sich im Zytoplasma in freiem Zustand anreichert. Gleichzeitig wird es phosphoryliert und in den Zellkern transferiert, wodurch die Expression des HO-1-Gens gefördert und die zelluläre antioxidative Stressresistenz erhöht wird, wodurch eine schützende Wirkung auf die Zellen ausgeübt wird. Das Nrf2-Gen ist ein alkalischer Leuzin-Zipper-Transkriptionsfaktor, der in Sauerstoff verbrauchenden Organen weit verbreitet ist. Es kann antioxidative Reaktionswege vermitteln, die zelluläre Redox-Homöostase aufrechterhalten, verschiedene antioxidative Proteingene regulieren und eine Schlüsselrolle bei zellulärem oxidativem Stress spielen. Der Nrf2/ARE-Signalweg gilt derzeit als der wichtigste endogene antioxidative Signalweg, der an der Regulierung der zellulären Homöostase, der Lipidbildung und der Freisetzung entzündlicher Zytokine beteiligt ist. Die Forschung hat gezeigt, dass Nrf2 über den von ihm vermittelten antioxidativen Signalweg Schäden durch oxidativen Stress reduzieren, Entzündungsreaktionen lindern, Zellen schützen und verschiedene antioxidative Enzymaktivitäten regulieren kann. NQO-1 kann die NADPH-Oxidase reduzieren, den ROS-Spiegel senken und das Auftreten von Schäden durch oxidativen Stress verringern. HO-1 ist ein sehr wichtiges antioxidatives Enzym, von dem entdeckt wurde, dass es den Abbau von Hämoglobin in Substanzen wie CO, Bilirubin und Biliverdin fördert und eine gute präventive Wirkung auf das Auftreten von Atherosklerose hat. In dieser Studie wurde festgestellt, dass Buyang Huanwu Tang die Expression von Nrf2, ARE, NQO-1 und HO-1 in der Aorta von AS-Modellmäusen erhöhen kann. Es wird vermutet, dass Buyang Huanwu Tang den Nrf2/ARE-Signalweg aktivieren kann, um die Aorta von AS-Modellmäusen vor Schäden durch oxidativen Stress zu schützen. Unsere Forschungsgruppe führte weitere Studien durch und fand heraus, dass Buyang Huanwu Tang die Expression von Nrf2- und ARE-Proteinen sowie die Expression von NQO-1- und HO-1-Proteinen und deren mRNA in der Aorta von Mäusen erhöhen kann. Dies deutet darauf hin, dass Buyang Huanwu Tang den Nrf2/ARE-Signalweg aktivieren und eine Anti-AS-Wirkung ausüben kann. SOD ist ein antioxidatives Enzym, das antioxidative Wirkungen ausüben kann, indem es freie Sauerstoffradikale abfängt und einen direkten Einfluss auf das Niveau des oxidativen Stresses hat. MDA ist eines der wichtigsten Produkte im Prozess der Lipidperoxidation der Membranen, das positiv mit den Werten des oxidativen Stresses korreliert und den oxidativen Stresszustand des Körpers widerspiegeln kann. GSH Px ist ein wichtiges Antioxidans im Körper, das negativ mit dem Grad des oxidativen Stresses korreliert und ROS beseitigen kann, um eine antioxidative Wirkung auszuüben. Die Ergebnisse dieser Studie zeigen, dass die Buyang Huanwu Tang-Gruppe die Expressionsniveaus von GSH Px und SOD im Mäuseplasma erhöhen und die Expressionsniveaus von MDA reduzieren kann; die Expressionsniveaus von AOPP und ROS reduzieren kann. Dies bestätigt, dass Buyang Huanwu Tang eine antioxidative und stresslindernde Wirkung hat.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass das Buyang Huanwu Dekokt, das auf der "herzfördernden, blutstauentlastenden und schleimlösenden Methode" basiert, eine Wirkung gegen oxidativen Stress hat, die pathomorphologischen Veränderungen der Aorta deutlich verbessern und die Lipidablagerungen in der Aorta reduzieren kann. Der Mechanismus der Anti-Atherosklerose kann mit der Aktivierung des Nrf2/ARE-Signalwegs zusammenhängen.