Karaciğer hasarı olan farelerde salvianolik asit B'nin bağırsak mikrobiyotası ve kısa zincirli yağ asidi metabolizması üzerine etkisi
Karaciğer hasarı, çeşitli faktörlerin neden olduğu karaciğer hücresi hasarı ve anormal karaciğer fonksiyonunu ifade eder. Klinik uygulamada yaygın patojenik faktörler arasında ilaç stimülasyonu, viral enfeksiyon, alkol veya kimyasal toksinler yer almaktadır. Araştırmalar, ciddi veya kalıcı karaciğer hasarının nihayetinde siroz ve hepatoselüler karsinoma yol açabileceğini göstermiştir.
Danshen doğası gereği hafif soğuk, tadı acıdır ve kalp ve karaciğer meridyenlerine girer. Klinik uygulamada yaygın olarak kullanılan kan aktive edici ve staz giderici bir ilaçtır ve tarih boyunca tıp uygulayıcıları tarafından karaciğer hastalıklarının tedavisinde yaygın olarak kullanılmıştır. Salvianolik asit B (Sal B), Danshen'in suda çözünen ekstresindeki ana aktif bileşenlerden biridir. Araştırmalar, Sal B'nin oksidatif stresi, TGF - β sinyal yolunu ve diğer mekanizmaları inhibe ederek karaciğer hasarını hafifletebileceğini göstermiştir. Çalışmalar, oral Sal B'nin düşük biyoyararlanıma sahip olduğunu göstermiştir, bu da bağırsak mikrobiyotasını düzenlemenin biyolojik aktivitesi için önemli bir hedef olabileceğini düşündürmektedir.
Bağırsak karaciğer döngüsünün varlığı bağırsağı karaciğere bağlar ve bağırsak ve karaciğer sadece fizyolojik olarak birbirine bağlı değil, aynı zamanda fizyolojik işlev açısından da yakından ilişkilidir. Bağırsak mikrobiyota bileşimi ve oranının dengesizliğinin yanı sıra kısa zincirli yağ asitleri (SCFA'lar) ve safra asitleri gibi mikrobiyal metabolitlerdeki değişiklikler de dahil olmak üzere bağırsak karaciğer ekseninin bozukluğu, çeşitli nedenlerden kaynaklanan karaciğer hasarı ile yakından ilişkilidir. Son yıllarda, literatürde karaciğer hasarını hafifletmek için bağırsak mikrobiyotasını hedef alan ve SCFA seviyelerini düzenleyen çok sayıda doğal ürün bildirilmiştir. Bu çalışma, SalB'nin bağırsak mikrobiyotasını ve SCFA bozukluklarını düzenleyerek karaciğer hasarını önleyici etkiler gösterdiğini ortaya koymakta ve SalB'nin karaciğer hasarını önleme araştırmasının mekanizması için yeni bilimsel kanıtlar sağlamaktadır.

Karaciğer hasarı, çeşitli karaciğer hastalıkları için ortak bir patolojik temeldir ve anti akut ve kronik karaciğer hasarı ilaçlarının potansiyel mekanizmalarının anlaşılması, karaciğer hasarının klinik tedavisine katkıda bulunabilir. Son yıllarda, bağırsak mikrobiyotasındaki değişikliklerin karaciğer fonksiyon hasarını tetiklemede ve teşvik etmede önemli bir rol oynadığı düşünülmektedir. Bağırsak mikrobiyotasının dengesizliği, bağırsak duvarı bariyerindeki hasar ve bağırsak geçirgenliğinin artmasının neden olduğu bağırsak endotoksemisi, bağırsak ve karaciğer arasındaki dengeyi bozabilir ve böylece bağırsak karaciğer ekseni yoluyla çeşitli karaciğer hastalıklarını etkileyebilir.

Sal B, karaciğer hasarını tedavi etmek için klinik uygulamada yaygın olarak kullanılan geleneksel bir Çin ilacı olan Danshen'in ana aktif bileşenlerinden biridir. Şu anda, araştırmalar Sal B'nin CCl4, yüksek yağlı diyet, tiyoasetamid vb. ile indüklenen karaciğer hasarı üzerinde önemli bir inhibitör etkiye sahip olabileceğini bildirmiştir. İlgili mekanizma araştırması çoğunlukla hepatik stellat hücrelerin aktivasyonunu ve proliferasyonunu, karaciğer inflamasyonunu, oksidatif stresi vb. inhibe etmeye odaklanmıştır. Bu çalışma, Sal B'nin karbon tetraklorür kaynaklı karaciğer hasarı üzerindeki müdahale etkisini in vivo deneylerle daha da netleştirmiş ve aktivitesinin Sal B tarafından bağırsak mikrobiyotası ve SCFA'ların düzenlenmesiyle ilişkili olduğunu bulmuştur. 16S rRNA dizileme sonuçları, Sal B'nin bağırsak mikrobiyota dağılımının Con grubu ile Mod grubu arasında olduğunu göstermiştir. Karaciğer hasarı sırasında, Firmicutes'in Bacteroidetes'e oranı genellikle değişmekte, birincisi azalırken ikincisi artmaktadır. Bu çalışmadaki Mod grubu bu disbiyozu yaşamış ve Sal B müdahalesinden sonra bu disbiyoz önemli ölçüde düzelmiştir. Cins düzeyinde, Sal B müdahalesi Lactobacillus'un göreceli bolluğunu önemli ölçüde artırmış ve Fecal ve Bifidobacterium'un göreceli bolluğunu azaltmıştır. Bunlar arasında, Lactobacillus cinsinin karaciğeri koruma yeteneğine sahip olduğu ve hasarlı karaciğerin iltihaplanmasını ve fibrozisini hafifletebileceği bildirilmiştir. Tüm bu sonuçlar SalB'nin bağırsak mikrobiyotasını düzenleyerek karaciğer hasarını hafifletebileceğini kanıtlamaktadır.
SCFA'lar kolon hücreleri için ana enerji kaynağıdır, lokal enflamasyonu azaltır ve bağırsak bariyerini korumaya ve bağırsak geçirgenliğini azaltmaya yardımcı olan antimikrobiyal peptitlerin üretimini teşvik eder. SCFA'lar ile takviye, bakteriyel endotoksinler de dahil olmak üzere patojenik moleküler kalıpların portal ven iletimini azaltarak karaciğer hasarının ilerlemesini geciktirebilir. Farelerin bağırsaklarındaki SCFA'ların kantitatif analizinden sonra, bu çalışma Mod grubunda asetik asit, hekzanoik asit, izobütirik asit, izovalerik asit, propiyonik asit ve valerik asit seviyelerinin önemli ölçüde azaldığını, Sal B müdahalesinin ise izobütirik asit, izovalerik asit, propiyonik asit ve valerik asit seviyelerini geri kazandırdığını bulmuştur. Bu durum, Sal B grubunun bağırsak mikrobiyotasında daha önce tespit ettiğimiz Firmicutes bolluğundaki artışla ilişkili olabilir. Firmicutes'in bağırsak bakterilerinin yaklaşık 60%'sini oluşturduğuna ve SCFA'ların üretimiyle yakından ilişkili olduğuna dair araştırma raporları bulunmaktadır. Hem Mod grubunda hem de Sal B grubunda asetik asit seviyelerindeki düşüşün, Parabacterioides cinsi gibi asetik asit salgılayan bakteri topluluklarının göreceli olarak azalmasıyla ilişkili olduğu tahmin edilmektedir. Bağırsak bariyerini iyileştirerek karaciğer hasarını hafifletmenin yanı sıra, son literatür SCFA'ların karaciğer dokusunda makrofaj pro-inflamatuar aktivasyonunu inhibe ederek ve inflamatuar yanıtları azaltarak NASH gibi karaciğer hastalıklarını iyileştirebileceğini de göstermiştir. Önceki araştırmamızda Sal B'nin karaciğer hasarı olan farelerin bağırsak bariyeri üzerindeki etkisi gözlemlenmemiştir. Bu nedenle, SCFA'ların karaciğer hasarını iyileştirmesinin, portal ven yoluyla karaciğere girdikten sonra karaciğer dokusundaki hücreler üzerindeki doğrudan etkileriyle ilgili olabileceğini düşünüyoruz.
Özetle, Sal B bağırsak mikrobiyotasının dengesini yeniden sağlayarak farelerde CCl4 kaynaklı karaciğer hasarını engelleyebilir. Bu arada, Sal B karaciğer hasarı olan farelerde bağırsak SCFA'larının içeriğini kısmen geri yükleyebilir, ancak bu geri yüklenen SCFA'ların Sal B'nin anti karaciğer hasarı sürecine nasıl katıldığı konusunda daha fazla araştırmaya ihtiyaç vardır.