Galangin, PTEN/AKT sinyal yolağı aracılığıyla meme kanseri gelişimini engeller ve trastuzumabın anti-tümör aktivitesini artırır
Meme kanseri (MK) kadınlarda kansere bağlı ölümlerin önde gelen nedenidir. Kemoterapi, meme kanseri için ana tedavi stratejilerinden biridir. Trastuzumab, rekombinant DNA'dan türetilen insanlaştırılmış bir monoklonal antikordur. Her-2'yi (insan epidermal büyüme faktörü 2) hedef alarak meme kanseri hücrelerinin büyümesini engeller ve aynı zamanda vücudun bağışıklık hücrelerini kanser hücrelerini öldürmeleri için uyarır. Bununla birlikte, birçok meme kanseri hastası ilk hedefe yönelik tedaviye yanıt vermemekte veya sonraki tedavide edinilmiş ve çapraz direnç ortaya çıkmakta, bu da klinik hastalarda kötü prognoza ve yüksek mortaliteye yol açmaktadır. Bu nedenle, meme kanseri için yeni tedaviler veya tedavi oranını iyileştirmek için etkili sinerjistler veya adjuvan ilaç kombinasyon tedavisi geliştirmeye acil ihtiyaç vardır.

Geleneksel Çin tıbbı araştırmalarının hızla gelişmesiyle birlikte, geleneksel Çin tıbbının anti-kanser ve hassaslaştırıcı etkileri yaygın olarak incelenmiş ve giderek klinik kanser tümörleri için etkili yardımcı araçlar haline gelmiştir. Galangin, geleneksel Çin tıbbı Galangin'in aktif bileşenidir. Araştırmalar, Galangin'in vücudu kanserojen faktörlerden koruyabilen ve tümör istilasını ve göçünü engelleyebilen belirli bir anti-tümör aktivitesine sahip olduğunu bulmuştur. Son çalışmalar, galanginin kaspaz kaskad reaksiyonlarının neden olduğu hücre ölümünü önlemek için PI3K/Akt yolunu aktive edebildiğini, böylece karaciğer kanseri hücrelerinin çoğalmasını, istilasını ve göçünü engellediğini, kanser hücresi apoptozunu indüklediğini ve MDM2/p53'e etki ederek dolaylı olarak hücre çoğalmasını ve apoptozu düzenlediğini ve sonuçta tümör hücrelerinin malign proliferasyonunu inhibe ettiğini göstermiştir. Ancak meme kanserinin ilerlemesini engelleyip engelleyemeyeceği ve spesifik mekanizması bilinmemektedir. Bu nedenle, araştırma amacımız meme kanserini tedavi etmek için galangin kullanmak ve meme kanserinin klinik tedavisi için stratejiler sağlamak amacıyla nükleer ve moleküler düzeyde moleküler mekanizmasını daha da netleştirmektir.

Meme kanseri kadınlarda en sık görülen kötü huylu tümörlerden biridir. Son yıllarda geleneksel Çin tıbbı, meme kanserinin klinik tedavisinde ve temel araştırmalarında hızlı bir ilerleme kaydetmiş ve ameliyat sonrası meme kanseri hastaları için giderek etkili bir adjuvan tedavi haline gelmiştir. Galangin, geleneksel Çin tıbbı Galangin'den elde edilir ve ana kimyasal bileşenlerinden biri olan flavonoidler, 15 karbon atomu içeren bir polifenolik bileşikler sınıfıdır. Son çalışmalar, galanginin antiviral, antikanser, anti teratojenik, anti mutajenik, antibakteriyel ve antispazmodik etkiler de dahil olmak üzere çok çeşitli farmakolojik aktivitelere sahip olduğunu göstermiştir. Kaspaz-8/t-Bid mitokondriyal yolunu aktive ederek karaciğer kanseri hücrelerinin apoptozunu indükleyebilir, karaciğer kanseri karşıtı etkiler gösterebilir ve TGF - β reseptörü / Smad sinyal yolu aracılığıyla otofajiyi indükleyebilir. Sonuçlarımız, galanginin meme kanserini tedavi etmek için yeni bir yol olabileceğini düşündürmektedir.

PI3K/Akt sinyal yolu, hücre proliferasyonu, hücre farklılaşması ve apoptoz gibi çeşitli hücre süreçlerinde yaygın olarak yer almaktadır. Kanser hücresi proliferasyonu ve hücre döngüsünün yanı sıra hücre invazyonu, anjiyogenez ve metastaz sürecinde önemli bir rol oynar ve meme kanserinin oluşumu ve gelişimi ile yakından ilişkilidir. Önceki çalışmalar PI3K/AKT sinyal kaskadının Bcl-2 ailesi üyeleri veya kaspaz ailesi proteinleri aracılığıyla hücre sağkalımına aracılık edebileceğini ve kaspaz aktivasyonunun yanı sıra pro apoptotik ve anti apoptotik proteinlerdeki değişiklikleri düzenleyerek hücre kaderini belirleyebileceğini bildirmiştir. Sonuçlarımız galanginin Bcl-2 ekspresyonunu azaltabildiğini, Capsase-9 enzimatik aktivitesini artırabildiğini, Caspase-3'ü aktive edebildiğini ve Caspase kaskad reaksiyonunu aktive ederek apoptozu indükleyebildiğini göstermektedir.

PTEN (MMAC1) insan kromozomu 10q23.3 üzerinde bulunur ve 403 bp PTEN proteinini kodlar. Proteinin kuyruk bölgesindeki PDZ alanı, PIP3 seviyelerinin ve PI3K defosforilasyonunun düzenlenmesinde, tümör hücresi ankraj büyümesinin engellenmesinde vb. önemli bir rol oynar. Tümörigenez sırasında gen delesyonu veya mutasyonu nedeniyle, PTEN ekspresyonu çeşitli malign tümörlerde inhibe edilir. Çalışmalar, meme kanseri, yumurtalık kanseri, mide kanseri ve kolon kanseri dahil olmak üzere çeşitli tümör tiplerinde PTEN'in inaktivasyonunun RTK/PI3K/Akt sinyalinin aşırı aktivasyonuna yol açacağını ve böylece tümörlerin oluşumunu tetikleyeceğini göstermiştir. PIK3/AKT yolağının bir inhibitörü olarak PTEN, AKT yolağını inhibe ederek tümör hücrelerinin büyümesini ve istilasını engelleyebilir. Araştırma sonuçlarımız, meme kanseri hücrelerinde veya tümör dokusu örneklerinde AKT ekspresyonunun kontrol grubuna göre daha yüksek olduğunu göstermektedir. Kontrol grubu ile karşılaştırıldığında, galangin ile tedaviden sonra AKT ekspresyonu önemli ölçüde azalmıştır. Aynı zamanda, galangin PTEN ekspresyonunu önemli ölçüde artırabilir, böylece meme kanseri hücrelerinin proliferasyonunu inhibe etmek ve tümör progresyonunu engellemek için AKT sinyal yolunu düzenler.

P53, insan kromozomu 17p13 üzerinde bulunan ve 53kD P53 proteinini kodlayan bir tümör baskılayıcı gendir. Çekirdekteki karşıt cinsiyet DNA bölgesine bağlanarak, hücre çoğalmasının engellenmesiyle ilgili genlerin ifadesini yukarı doğru düzenler ve bu genlerin promotörünü baskılar, böylece hücre döngüsünü bloke eder ve anti-kanser etkisini göstermek için hücre çoğalmasını engeller. Çalışmalar, tümör baskılayıcı gen p53'ün meme hiperplazisi ve meme kanserinin oluşumu ve gelişimi ile yakından ilişkili olduğunu göstermiştir. Düzenleyici siklin p53 ve p21'in ifade değişiklikleri, meme kanseri hücrelerinin G2 / M fazının durmasını teşvik edebilir ve apoptozu indükleyebilir. MDM2, p53'ün doğal bir bağlanma ortağı ve inhibitörüdür, p53'ün kendi kendini düzenleme döngüsünde yer alır ve p53 aktivasyon alanına bağlanmak ve p53 degradasyonunu indüklemek için bir ubikitin ligaz olarak hareket edebilir. Sonuçlarımız, galanginin p53 ve p21 ekspresyonunu düzenleyerek hücre döngüsü durmasını düzenleyebileceğini ve meme kanseri hücrelerinin apoptozunu indükleyebileceğini göstermektedir.

Sonuç olarak, araştırmamız galanginin MDM2 ve Bcl-2 ekspresyonunu önemli ölçüde inhibe edebileceğini, p53 ve Kaspazların aktivitesini artırabileceğini, PTEN ekspresyonunu indükleyebileceğini ve AKT'nin inaktivasyonuna yol açabileceğini, böylece meme kanseri hücrelerinin büyümesini, istilasını ve göçünü inhibe edebileceğini, in vivo tümörlerin büyümesini inhibe edebileceğini ve aynı zamanda meme kanseri gelişimi ve trastuzumabın sinerjik etkisi üzerinde inhibitör etkisi olan trastuzumabın anti-kanser aktivitesini artırabileceğini göstermektedir. Bu nedenle, galangin meme kanseri için potansiyel bir terapötik ilaç haline gelebilir.