A galangin gátolja az emlőrák kialakulását a PTEN/AKT jelátviteli útvonalon keresztül és növeli a trastuzumab tumorellenes aktivitását
Az emlőrák a nők körében a rák okozta halálozások vezető oka. A kemoterápia az emlőrák egyik fő kezelési stratégiája. A trasztuzumab egy rekombináns DNS-ből származó humanizált monoklonális antitest. A Her-2 (humán epidermális növekedési faktor 2) célpontja révén gátolja az emlőrákos rákos sejtek növekedését, ugyanakkor a szervezet immunsejtjeit a rákos sejtek elpusztítására serkenti. Sok emlőrákos beteg azonban nem reagál a kezdeti célzott terápiára, vagy a későbbi kezelés során szerzett és keresztrezisztencia alakul ki, ami a klinikai betegek rossz prognózisához és magas halálozásához vezet. Ezért sürgősen szükség van új terápiák kifejlesztésére az emlőrák kezelésére, vagy hatékony szinergisták vagy adjuváns gyógyszer-kombinációs terápia kifejlesztésére a gyógyulási arány javítása érdekében.

A hagyományos kínai orvoslás kutatásának gyors fejlődésével a hagyományos kínai orvoslás rákellenes és érzékenyítő hatásait széles körben tanulmányozták, és fokozatosan hatékony segédeszközzé váltak a klinikai rákos daganatok esetében. A galangin a hagyományos kínai gyógyászat Galangin hatóanyaga. A kutatások megállapították, hogy a Galangin bizonyos daganatellenes aktivitással rendelkezik, amely megvédi a szervezetet a rákkeltő tényezőktől és gátolja a tumor invázióját és migrációját. A legújabb vizsgálatok kimutatták, hogy a galangin képes aktiválni a PI3K/Akt útvonalat, hogy megakadályozza a kaszpáz kaszkád reakciók által okozott sejthalált, ezáltal gátolja a májrákos sejtek proliferációját, invázióját és migrációját, indukálja a rákos sejtek apoptózisát, és közvetve szabályozza a sejtproliferációt és az apoptózist az MDM2/p53-ra hatva, végül gátolja a tumorsejtek rosszindulatú proliferációját. De hogy képes-e gátolni az emlőrák előrehaladását és annak specifikus mechanizmusa ismeretlen. Ezért kutatási célunk a galangin alkalmazása az emlőrák kezelésére, valamint molekuláris mechanizmusának további tisztázása nukleáris és molekuláris szinten, hogy stratégiákat nyújtsunk az emlőrák klinikai kezeléséhez.

Az emlőrák az egyik leggyakoribb női rosszindulatú daganat. Az elmúlt években a hagyományos kínai orvoslás gyors fejlődést ért el az emlőrák klinikai kezelésében és alapkutatásában, és fokozatosan hatékony adjuváns terápiává vált az emlőrákos betegek számára a műtét után. A galangint a hagyományos kínai gyógyászatból, a Galanginból vonják ki, és egyik fő kémiai összetevője, a flavonoidok a 15 szénatomot tartalmazó polifenolos vegyületek osztálya. A legújabb vizsgálatok kimutatták, hogy a galangin számos farmakológiai hatással rendelkezik, többek között vírusellenes, rákellenes, teratogén, mutagén, antibakteriális és görcsoldó hatással. A májrákos sejtek apoptózisát a kaszpáz-8/t-Bid mitokondriális útvonal aktiválásával indukálhatja, májrákellenes hatást fejt ki, és a TGF - β receptor/Smad jelátviteli útvonalon keresztül autofágiát indukálhat. Eredményeink azt sugallják, hogy a galangin egy új módszere lehet a mellrák kezelésének.

A PI3K/Akt jelátviteli útvonal széles körben részt vesz különböző sejtfolyamatokban, például a sejtproliferációban, a sejtdifferenciálódásban és az apoptózisban. Kulcsfontosságú szerepet játszik a rákos sejtek proliferációjának és a sejtciklusnak, valamint a sejtinváziónak, az angiogenezisnek és az áttétképződésnek a folyamatában, és szorosan összefügg az emlőrák kialakulásával és fejlődésével. Korábbi tanulmányok arról számoltak be, hogy a PI3K/AKT jelátviteli kaszkád a Bcl-2 család tagjain vagy a kaszpáz család fehérjéin keresztül közvetítheti a sejtek túlélését, és a kaszpáz aktiváció szabályozásával, valamint a pro-apoptotikus és antiapoptotikus fehérjék változásával meghatározhatja a sejtek sorsát. Eredményeink azt mutatják, hogy a galangin képes lefelé szabályozni a Bcl-2 expresszióját, növelni a Capsase-9 enzimaktivitását, aktiválni a kaszpáz-3-at, és a kaszpáz kaszkád reakció aktiválásával apoptózist indukálni.

A PTEN (MMAC1) az emberi 10q23.3 kromoszómán található, és egy 403 bp PTEN fehérjét kódol. A fehérje farokrészében található PDZ-doménje fontos szerepet játszik a PIP3-szint és a PI3K defoszforiláció szabályozásában, a tumorsejtek lehorgonyzó növekedésének gátlásában stb. A tumorigenezis során a gén deléciója vagy mutációja miatt a PTEN expressziója különböző rosszindulatú daganatokban gátolt. Tanulmányok kimutatták, hogy a PTEN inaktiválása különböző tumortípusokban, beleértve az emlőrákot, a petefészekrákot, a gyomorrákot és a vastagbélrákot, az RTK/PI3K/Akt jel túlzott aktiválásához vezet, és így a daganatok kialakulását segíti elő. A PIK3/AKT útvonal gátlójaként a PTEN az AKT útvonal gátlásával gátolhatja a tumorsejtek növekedését és invázióját. Kutatási eredményeink azt mutatják, hogy az AKT expressziója az emlőrákos sejtekben vagy a tumorszöveti mintákban magasabb, mint a kontrollcsoportban. A kontrollcsoporttal összehasonlítva az AKT expressziója jelentősen csökken a galangin kezelés után. Ugyanakkor a galangin jelentősen növelheti a PTEN expresszióját, ezáltal szabályozza az AKT jelátviteli útvonalat, hogy gátolja az emlőrákos sejtek proliferációját és gátolja a tumor progresszióját.

A P53 egy tumorszuppresszor gén, amely a 17p13 emberi kromoszómán található, és az 53kD P53 fehérjét kódolja. A sejtmagban az ellentétes nemű DNS-helyhez kötődve felszabályozza a sejtproliferáció gátlásával kapcsolatos gének expresszióját, és elnyomja e gének promóterét, ezáltal blokkolja a sejtciklust és gátolja a sejtproliferációt, így fejti ki rákellenes hatását. Vizsgálatok kimutatták, hogy a p53 tumorszupresszor gén szorosan összefügg az emlő hiperpláziájával és az emlőrák kialakulásával és fejlődésével. A szabályozó ciklin p53 és p21 expressziójának megváltozása elősegítheti az emlőrákos sejtek G2/M fázisú megállását és apoptózist indukálhat. Az MDM2 a p53 természetes kötőpartnere és inhibitora, részt vesz a p53 önszabályozási ciklusában, és ubikvitin ligázként képes a p53 aktivációs doménjéhez kötődni és a p53 degradációját indukálni. Eredményeink azt mutatják, hogy a galangin képes szabályozni a sejtciklus leállását és apoptózist indukálni az emlőráksejtekben a p53 és a p21 expressziójának felfelé szabályozása révén.

Összefoglalva, kutatásaink azt mutatják, hogy a galangin jelentősen gátolja az MDM2 és a Bcl-2 expresszióját, fokozza a p53 és a kaszpázok aktivitását, indukálja a PTEN expresszióját és az AKT inaktiválásához vezet, ezáltal gátolja az emlőrákos sejtek növekedését, invázióját és migrációját, gátolja a tumorok növekedését in vivo, és ugyanakkor növeli a trastuzumab rákellenes aktivitását, ami gátló hatással van az emlőrák kialakulására és a trastuzumab szinergista hatására. Ezért a galangin potenciális terápiás gyógyszerré válhat az emlőrák kezelésére.