Galangin hæmmer udviklingen af brystkræft gennem PTEN/AKT-signalvejen og øger anti-tumoraktiviteten af trastuzumab
Brystkræft (BC) er den største årsag til kræftrelaterede dødsfald hos kvinder. Kemoterapi er en af de vigtigste behandlingsstrategier for brystkræft. Trastuzumab er et humaniseret monoklonalt antistof, der stammer fra rekombinant DNA. Det blokerer væksten af brystkræftceller ved at angribe Her-2 (human epidermal vækstfaktor 2) og stimulerer samtidig kroppens immunceller til at dræbe kræftceller. Men mange brystkræftpatienter reagerer ikke på den første målrettede behandling, eller der opstår erhvervet resistens og krydsresistens i den efterfølgende behandling, hvilket fører til dårlig prognose og høj dødelighed hos kliniske patienter. Derfor er der et presserende behov for at udvikle nye behandlingsformer for brystkræft eller effektive synergister eller adjuverende kombinationsbehandlinger for at forbedre helbredelsesprocenten.

Med den hurtige udvikling af forskning i traditionel kinesisk medicin er anti-cancer og sensibiliserende effekter af traditionel kinesisk medicin blevet undersøgt i vid udstrækning og er gradvist blevet effektive hjælpemidler til kliniske kræfttumorer. Galangin er den aktive ingrediens i den traditionelle kinesiske medicin Galangin. Forskning har vist, at Galangin har en vis antitumoraktivitet, som kan beskytte kroppen mod kræftfremkaldende faktorer og hæmme tumorinvasion og -migration. Nylige undersøgelser har vist, at galangin kan aktivere PI3K/Akt-vejen for at forhindre celledød forårsaget af caspase-kaskade-reaktioner og derved hæmme spredning, invasion og migration af leverkræftceller, inducere kræftcelleapoptose og indirekte regulere celleproliferation og apoptose ved at virke på MDM2/p53, hvilket i sidste ende hæmmer malign proliferation af tumorceller. Men om det kan hæmme udviklingen af brystkræft og dets specifikke mekanisme er ukendt. Derfor er vores forskningsformål at bruge galangin til at behandle brystkræft og yderligere afklare dens molekylære mekanisme på det nukleare og molekylære niveau for at give strategier til klinisk behandling af brystkræft.

Brystkræft er en af de mest almindelige maligne tumorer hos kvinder. I de senere år har traditionel kinesisk medicin gjort hurtige fremskridt inden for klinisk behandling og grundlæggende forskning i brystkræft og er gradvist blevet en effektiv adjuverende behandling for brystkræftpatienter efter operationen. Galangin udvindes fra den traditionelle kinesiske medicin Galangin, og en af dens vigtigste kemiske komponenter, flavonoider, er en klasse af polyfenoliske forbindelser, der indeholder 15 kulstofatomer. Nylige undersøgelser har vist, at galangin har en bred vifte af farmakologiske aktiviteter, herunder antivirale, anticancer-, antiteratogene, antimutagene, antibakterielle og antispasmodiske virkninger. Det kan fremkalde apoptose af leverkræftceller ved at aktivere caspase-8/t-Bid-mitokondrievejen, udøve antileverkræfteffekter og fremkalde autofagi gennem TGF - β-receptor/Smad-signalvejen. Vores resultater tyder på, at galangin kan være en ny måde at behandle brystkræft på.

PI3K/Akt-signalvejen er bredt involveret i forskellige celleprocesser, såsom celleproliferation, celledifferentiering og apoptose. Den spiller en afgørende rolle i processen med kræftcelleproliferation og cellecyklus samt celleinvasion, angiogenese og metastase og er tæt forbundet med forekomsten og udviklingen af brystkræft. Tidligere undersøgelser har rapporteret, at PI3K/AKT-signalkaskaden kan formidle celleoverlevelse gennem Bcl-2-familiemedlemmer eller caspase-familieproteiner og bestemme celleskæbne ved at regulere caspase-aktivering samt ændringer i pro-apoptotiske og anti-apoptotiske proteiner. Vores resultater tyder på, at galangin kan nedregulere Bcl-2-ekspressionen, øge Capsase-9-enzymaktiviteten, aktivere Caspase-3 og fremkalde apoptose ved at aktivere Caspase-kaskadereaktionen.

PTEN (MMAC1) er placeret på det humane kromosom 10q23.3 og koder for et 403 bp PTEN-protein. Dets PDZ-domæne i proteinets haleregion spiller en vigtig rolle i reguleringen af PIP3-niveauer og PI3K-defosforylering, hæmning af tumorcelleforankringsvækst osv. På grund af gensletning eller mutation under tumorigenese hæmmes PTEN-ekspressionen i forskellige maligne tumorer. Undersøgelser har vist, at inaktivering af PTEN i en række forskellige tumortyper, herunder brystkræft, kræft i æggestokkene, mavekræft og tyktarmskræft, vil føre til overaktivering af RTK/PI3K/Akt-signalet og dermed drive forekomsten af tumorer. Som en hæmmer af PIK3/AKT-vejen kan PTEN hæmme væksten og invasionen af tumorceller ved at hæmme AKT-vejen. Vores forskningsresultater viser, at udtrykket af AKT i brystkræftceller eller tumorvævsprøver er højere end i kontrolgruppen. Sammenlignet med kontrolgruppen reduceres udtrykket af AKT betydeligt efter behandling med galangin. Samtidig kan galangin øge udtrykket af PTEN betydeligt og derved regulere AKT-signalvejen for at hæmme spredningen af brystkræftceller og hæmme tumorprogression.

P53 er et tumorsuppressorgen, der ligger på det humane kromosom 17p13, og som koder for 53kD P53-proteinet. Ved at binde til det modsatte køns DNA-sted i kernen opregulerer det udtrykket af gener relateret til hæmning af celleproliferation og undertrykker promotoren for disse gener og blokerer derved cellecyklussen og hæmmer celleproliferation for at udøve sin anti-cancereffekt. Undersøgelser har vist, at tumorundertrykkende gen p53 er tæt forbundet med brysthyperplasi og forekomsten og udviklingen af brystkræft. Ændringer i udtrykket af det regulatoriske cyclin p53 og p21 kan fremme G2/M-fasestop af brystkræftceller og fremkalde apoptose. MDM2 er en naturlig bindingspartner og hæmmer af p53, involveret i selvreguleringscyklussen for p53, og kan fungere som en ubiquitinligase til at binde til p53-aktiveringsdomænet og fremkalde p53-nedbrydning. Vores resultater viser, at galangin kan regulere cellecyklusstop og fremkalde apoptose af brystkræftceller ved at opregulere udtrykket af p53 og p21.

Afslutningsvis viser vores forskning, at galangin signifikant kan hæmme ekspressionen af MDM2 og Bcl-2, øge aktiviteten af p53 og Caspases, inducere ekspressionen af PTEN og føre til inaktivering af AKT og derved hæmme vækst, invasion og migration af brystkræftceller, hæmme væksten af tumorer in vivo og samtidig øge anti-kræftaktiviteten af trastuzumab, som har den hæmmende virkning på udviklingen af brystkræft og den synergistiske virkning af trastuzumab. Derfor kan galangin blive et potentielt terapeutisk lægemiddel mod brystkræft.