Galangin hemmt die Entwicklung von Brustkrebs über den PTEN/AKT-Signalweg und erhöht die Anti-Tumor-Aktivität von Trastuzumab
Brustkrebs (BC) ist die häufigste Ursache für krebsbedingte Todesfälle bei Frauen. Die Chemotherapie ist eine der wichtigsten Behandlungsstrategien für Brustkrebs. Trastuzumab ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper, der aus rekombinanter DNA gewonnen wird. Er blockiert das Wachstum von Brustkrebszellen, indem er auf Her-2 (humaner epidermaler Wachstumsfaktor 2) abzielt, und regt gleichzeitig die körpereigenen Immunzellen an, Krebszellen abzutöten. Viele Brustkrebspatientinnen sprechen jedoch nicht auf die erste zielgerichtete Therapie an, oder es kommt zu einer erworbenen und einer Kreuzresistenz bei der nachfolgenden Behandlung, was zu einer schlechten Prognose und einer hohen Sterblichkeitsrate bei klinischen Patientinnen führt. Daher besteht ein dringender Bedarf an der Entwicklung neuer Therapien für Brustkrebs oder wirksamer Synergisten oder adjuvanter Arzneimittelkombinationstherapien zur Verbesserung der Heilungsrate.

Mit der raschen Entwicklung der Forschung im Bereich der traditionellen chinesischen Medizin wurden die krebshemmenden und sensibilisierenden Wirkungen der traditionellen chinesischen Medizin umfassend untersucht und werden allmählich zu wirksamen Hilfsmitteln für klinische Krebstumore. Galangin ist der aktive Wirkstoff der traditionellen chinesischen Medizin Galangin. Die Forschung hat herausgefunden, dass Galangin eine gewisse Anti-Tumor-Aktivität hat, die den Körper vor krebserregenden Faktoren schützen und die Invasion und Migration von Tumoren hemmen kann. Jüngste Studien haben gezeigt, dass Galangin den PI3K/Akt-Signalweg aktivieren kann, um den durch die Caspase-Kaskadenreaktionen verursachten Zelltod zu verhindern und dadurch die Proliferation, Invasion und Migration von Leberkrebszellen zu hemmen, die Apoptose von Krebszellen zu induzieren und indirekt die Zellproliferation und Apoptose zu regulieren, indem es auf MDM2/p53 einwirkt und letztlich die bösartige Proliferation von Tumorzellen hemmt. Ob es jedoch das Fortschreiten von Brustkrebs hemmen kann und wie sein spezifischer Mechanismus aussieht, ist unbekannt. Unser Forschungsziel ist es daher, Galangin zur Behandlung von Brustkrebs einzusetzen und seinen molekularen Mechanismus auf nuklearer und molekularer Ebene weiter aufzuklären, um so Strategien für die klinische Behandlung von Brustkrebs zu entwickeln.

Brustkrebs ist einer der häufigsten bösartigen Tumore bei Frauen. In den letzten Jahren hat die traditionelle chinesische Medizin rasche Fortschritte bei der klinischen Behandlung und der Grundlagenforschung von Brustkrebs gemacht und ist allmählich zu einer wirksamen adjuvanten Therapie für Brustkrebspatientinnen nach der Operation geworden. Galangin wird aus der traditionellen chinesischen Medizin Galangin extrahiert, und einer seiner chemischen Hauptbestandteile, die Flavonoide, ist eine Klasse von polyphenolischen Verbindungen mit 15 Kohlenstoffatomen. Jüngste Studien haben gezeigt, dass Galangin ein breites Spektrum an pharmakologischen Wirkungen hat, darunter antivirale, krebshemmende, antiterogene, antimutagene, antibakterielle und krampflösende Wirkungen. Es kann die Apoptose von Leberkrebszellen durch Aktivierung des mitochondrialen Caspase-8/t-Bid-Wegs induzieren, leberkrebshemmende Wirkungen ausüben und die Autophagie durch den TGF-β-Rezeptor/Smad-Signalweg induzieren. Unsere Ergebnisse legen nahe, dass Galangin ein neuer Weg zur Behandlung von Brustkrebs sein kann.

Der PI3K/Akt-Signalweg ist an verschiedenen Zellprozessen beteiligt, z. B. an der Zellproliferation, Zelldifferenzierung und Apoptose. Er spielt eine entscheidende Rolle bei der Proliferation von Krebszellen und dem Zellzyklus sowie bei der Zellinvasion, Angiogenese und Metastasierung und steht in engem Zusammenhang mit dem Auftreten und der Entwicklung von Brustkrebs. Frühere Studien haben berichtet, dass die PI3K/AKT-Signalkaskade das Zellüberleben durch Mitglieder der Bcl-2-Familie oder Proteine der Caspase-Familie vermitteln kann und das Zellschicksal durch die Regulierung der Caspase-Aktivierung sowie durch Veränderungen bei pro- und antiapoptotischen Proteinen bestimmt. Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass Galangin die Bcl-2-Expression herunterregulieren, die enzymatische Aktivität von Capsase-9 erhöhen, Caspase-3 aktivieren und durch die Aktivierung der Caspase-Kaskadenreaktion Apoptose auslösen kann.

PTEN (MMAC1) befindet sich auf dem menschlichen Chromosom 10q23.3 und kodiert für ein 403 bp großes PTEN-Protein. Seine PDZ-Domäne im Schwanzbereich des Proteins spielt eine wichtige Rolle bei der Regulierung des PIP3-Spiegels und der PI3K-Deposphorylierung, bei der Hemmung des Verankerungswachstums von Tumorzellen usw. Aufgrund von Gendeletion oder Mutation während der Tumorentstehung ist die PTEN-Expression in verschiedenen bösartigen Tumoren gehemmt. Studien haben gezeigt, dass die Inaktivierung von PTEN in einer Vielzahl von Tumorarten, darunter Brustkrebs, Eierstockkrebs, Magenkrebs und Dickdarmkrebs, zu einer übermäßigen Aktivierung des RTK/PI3K/Akt-Signals führt und somit das Auftreten von Tumoren fördert. Als Inhibitor des PIK3/AKT-Signalwegs kann PTEN das Wachstum und die Invasion von Tumorzellen hemmen, indem es den AKT-Signalweg hemmt. Unsere Forschungsergebnisse zeigen, dass die Expression von AKT in Brustkrebszellen oder Tumorgewebeproben höher ist als in der Kontrollgruppe. Im Vergleich zur Kontrollgruppe ist die Expression von AKT nach der Behandlung mit Galangin deutlich reduziert. Gleichzeitig kann Galangin die Expression von PTEN deutlich erhöhen und dadurch den AKT-Signalweg regulieren, um die Proliferation von Brustkrebszellen zu hemmen und das Fortschreiten des Tumors zu verhindern.

P53 ist ein Tumorsuppressor-Gen auf dem menschlichen Chromosom 17p13, das für das 53kD P53-Protein kodiert. Durch die Bindung an die DNA-Stelle des anderen Geschlechts im Zellkern erhöht es die Expression von Genen, die mit der Hemmung der Zellproliferation in Zusammenhang stehen, und unterdrückt den Promotor dieser Gene, wodurch es den Zellzyklus blockiert und die Zellproliferation hemmt und so seine krebshemmende Wirkung entfaltet. Studien haben gezeigt, dass das Tumorsuppressorgen p53 in engem Zusammenhang mit der Brusthyperplasie sowie dem Auftreten und der Entwicklung von Brustkrebs steht. Die veränderte Expression der regulatorischen Cycline p53 und p21 kann den G2/M-Phasenstillstand von Brustkrebszellen fördern und die Apoptose einleiten. MDM2 ist ein natürlicher Bindungspartner und Inhibitor von p53, der in den Selbstregulierungszyklus von p53 involviert ist und als Ubiquitin-Ligase fungieren kann, um an die p53-Aktivierungsdomäne zu binden und den Abbau von p53 einzuleiten. Unsere Ergebnisse zeigen, dass Galangin den Zellzyklusstillstand regulieren und die Apoptose von Brustkrebszellen induzieren kann, indem es die Expression von p53 und p21 hochreguliert.

Zusammenfassend zeigt unsere Forschung, dass Galgantin die Expression von MDM2 und Bcl-2 signifikant hemmen, die Aktivität von p53 und Caspasen erhöhen, die Expression von PTEN induzieren und zur Inaktivierung von AKT führen kann, wodurch das Wachstum, die Invasion und die Migration von Brustkrebszellen gehemmt werden, das Wachstum von Tumoren in vivo gehemmt wird und gleichzeitig die Anti-Krebs-Aktivität von Trastuzumab erhöht wird, was eine hemmende Wirkung auf die Entwicklung von Brustkrebs und die synergistische Wirkung von Trastuzumab hat. Daher könnte Galangin ein potenzielles Therapeutikum für Brustkrebs werden.