Галангин подавляет развитие рака молочной железы через сигнальный путь PTEN/AKT и повышает противоопухолевую активность трастузумаба
Рак молочной железы (РМЖ) является основной причиной смертности от рака у женщин. Химиотерапия является одной из основных стратегий лечения рака молочной железы. Трастузумаб - это гуманизированное моноклональное антитело, полученное из рекомбинантной ДНК. Он блокирует рост раковых клеток рака молочной железы, воздействуя на Her-2 (человеческий эпидермальный фактор роста 2), и одновременно стимулирует иммунные клетки организма уничтожать раковые клетки. Однако многие пациенты с раком молочной железы не отвечают на первоначальную таргетную терапию, либо при последующем лечении возникает приобретенная и перекрестная резистентность, что приводит к плохому прогнозу и высокой смертности среди клинических больных. Поэтому существует острая необходимость в разработке новых методов лечения рака молочной железы, а также эффективных синергистов или адъювантной комбинированной терапии для улучшения показателей излечения.

С быстрым развитием исследований в области традиционной китайской медицины, противораковые и сенсибилизирующие эффекты традиционной китайской медицины были широко изучены и постепенно стали эффективными вспомогательными средствами для клинического лечения раковых опухолей. Галангин - это активный ингредиент традиционной китайской медицины галангин. Исследования показали, что галангин обладает определенной противоопухолевой активностью, которая может защищать организм от канцерогенных факторов и подавлять инвазию и миграцию опухоли. Последние исследования показали, что галангин может активировать путь PI3K/Akt для предотвращения гибели клеток в результате каспазных каскадных реакций, тем самым подавляя пролиферацию, инвазию и миграцию раковых клеток печени, индуцируя апоптоз раковых клеток, а также косвенно регулируя пролиферацию и апоптоз клеток путем воздействия на MDM2/p53, в конечном итоге подавляя злокачественную пролиферацию опухолевых клеток. Однако может ли он подавлять прогрессирование рака молочной железы и каков его конкретный механизм, неизвестно. Поэтому целью нашего исследования является использование галангина для лечения рака молочной железы, а также дальнейшее выяснение его молекулярного механизма на ядерном и молекулярном уровне, чтобы разработать стратегии клинического лечения рака молочной железы.

Рак молочной железы - одна из самых распространенных женских злокачественных опухолей. В последние годы традиционная китайская медицина добилась быстрого прогресса в клиническом лечении и фундаментальных исследованиях рака молочной железы, и постепенно стала эффективной адъювантной терапией для больных раком молочной железы после операции. Галангин добывают из традиционного китайского лекарства галангин, а один из его основных химических компонентов, флавоноиды, представляет собой класс полифенольных соединений, содержащих 15 атомов углерода. Последние исследования показали, что галангин обладает широким спектром фармакологической активности, включая противовирусное, противораковое, антитератогенное, антимутагенное, антибактериальное и спазмолитическое действие. Он может вызывать апоптоз клеток рака печени, активируя митохондриальный путь каспазы-8/t-Bid, оказывать противораковое действие и вызывать аутофагию через сигнальный путь TGF- β-рецептора/Smad. Полученные нами результаты позволяют предположить, что галангин может стать новым способом лечения рака молочной железы.

Сигнальный путь PI3K/Akt широко вовлечен в различные клеточные процессы, такие как клеточная пролиферация, клеточная дифференцировка и апоптоз. Он играет важнейшую роль в процессах пролиферации раковых клеток и клеточного цикла, а также инвазии, ангиогенеза и метастазирования, и тесно связан с возникновением и развитием рака молочной железы. Предыдущие исследования показали, что сигнальный каскад PI3K/AKT может опосредовать выживание клеток через членов семейства Bcl-2 или белки семейства каспаз и определять судьбу клеток, регулируя активацию каспаз, а также изменения в про-апоптотических и анти-апоптотических белках. Наши результаты показывают, что галангин может снижать экспрессию Bcl-2, увеличивать ферментативную активность Capsase-9, активировать Caspase-3 и вызывать апоптоз, активируя каспазную реакцию каскада.

PTEN (MMAC1) расположен на хромосоме человека 10q23.3 и кодирует белок PTEN длиной 403 п.н. Его PDZ-домен в хвостовой части белка играет важную роль в регуляции уровня PIP3 и дефосфорилирования PI3K, ингибировании роста прикрепления опухолевых клеток и т.д. Вследствие делеции или мутации гена в процессе туморигенеза экспрессия PTEN подавляется в различных злокачественных опухолях. Исследования показали, что инактивация PTEN в различных типах опухолей, включая рак молочной железы, рак яичников, рак желудка и рак толстой кишки, приводит к чрезмерной активации сигнала RTK/PI3K/Akt, что способствует возникновению опухолей. Являясь ингибитором PIK3/AKT-пути, PTEN может подавлять рост и инвазию опухолевых клеток путем ингибирования AKT-пути. Результаты наших исследований показывают, что экспрессия AKT в клетках рака молочной железы или образцах опухолевой ткани выше, чем в контрольной группе. По сравнению с контрольной группой, экспрессия AKT значительно снижается после лечения галангином. В то же время галангин может значительно увеличить экспрессию PTEN, тем самым регулируя сигнальный путь AKT для подавления пролиферации клеток рака молочной железы и ингибирования прогрессии опухоли.

P53 - ген-супрессор опухолей, расположенный на хромосоме человека 17p13 и кодирующий 53kD белок P53. Связываясь с участком ДНК противоположного пола в ядре, он повышает экспрессию генов, связанных с ингибированием клеточной пролиферации, и подавляет промотор этих генов, тем самым блокируя клеточный цикл и подавляя клеточную пролиферацию, оказывая противораковое действие. Исследования показали, что ген-супрессор опухоли р53 тесно связан с гиперплазией молочной железы, возникновением и развитием рака молочной железы. Изменение экспрессии регуляторных циклинов p53 и p21 может способствовать остановке фазы G2/M клеток рака молочной железы и индуцировать апоптоз. MDM2 является естественным партнером по связыванию и ингибитором р53, участвует в цикле саморегуляции р53 и может действовать как убиквитин-лигаза, связываясь с доменом активации р53 и вызывая деградацию р53. Наши результаты показывают, что галангин может регулировать остановку клеточного цикла и вызывать апоптоз клеток рака молочной железы путем повышения экспрессии р53 и р21.

В заключение следует отметить, что галангин способен значительно подавлять экспрессию MDM2 и Bcl-2, усиливать активность p53 и каспаз, индуцировать экспрессию PTEN и приводить к инактивации AKT, тем самым подавляя рост, инвазию и миграцию клеток рака молочной железы, тормозя рост опухолей in vivo и одновременно усиливая противораковую активность трастузумаба, что оказывает ингибирующее действие на развитие рака молочной железы и синергетический эффект трастузумаба. Таким образом, галангин может стать потенциальным терапевтическим препаратом для лечения рака молочной железы.