Discussion sur le mécanisme pharmacologique de réseau et les cibles moléculaires du Shenqin Baizhu San dans le traitement du cancer colorectal
Le cancer colorectal (CCR) est actuellement la troisième tumeur maligne la plus répandue dans le monde. Son taux d'incidence et de mortalité continue d'augmenter et le taux de survie à cinq ans n'est pas satisfaisant. Du point de vue des changements épigénétiques, l'apparition et le développement du CCR prennent 10 à 15 ans, mais des facteurs de risque tels que les préférences alimentaires, la consommation excessive de viande rouge, le vieillissement, les maladies inflammatoires de l'intestin et le déséquilibre du microbiote intestinal peuvent rapidement favoriser son développement. À l'heure actuelle, la chirurgie, la radiothérapie, la chimiothérapie et la thérapie ciblée sont les principales méthodes de traitement du cancer colorectal. Cependant, les effets secondaires toxiques de ces méthodes de traitement ne peuvent être ignorés et ont un impact important sur la qualité de vie des patients, ce qui limite sérieusement leur efficacité.

La médecine traditionnelle chinoise (MTC), en tant que médicament alternatif pour le traitement des maladies tumorales, présente des avantages significatifs dans le traitement du cancer colorectal, et sa combinaison avec la radiothérapie et la chimiothérapie peut améliorer de manière significative le taux de survie des patients pendant 1 à 3 ans. Le SLBZP provient du "Tai Ping Hui Min He Ji Ju Fang" et se compose principalement de ginseng (Ginseng Radix et Rhizoma), Poria (Poria), Atractylodis Macrocepha lae (Rhizoma Atractylodis Macrocepha lae), Lablab Semen Album, Nelumbi nis Semen (Lotus Seed), Dioscorea Hizoma (Yam), Amo mi Fructous (Amo mi Fruitus), Coici Semen (Coix seed), Platycodo nis Radix (Platycodo nis Radix), et Glycyrrhiza (Glycyrrhiza Radix et Rhizoma). Composition des médicaments aromatisés. Le SLBZP contient une grande quantité de saponines, de flavonoïdes, de stéroïdes, de polysaccharides, de triterpénoïdes et d'autres composés. Dans la pratique clinique, le SLBZP associé à la radiothérapie et à la chimiothérapie peut améliorer efficacement la qualité de vie des patients atteints de CCR, renforcer leur immunité et réduire les effets secondaires toxiques de la radiothérapie et de la chimiothérapie. Wang et al. ont mené une étude clinique randomisée et contrôlée pour analyser les effets du SLBZP associé à la chimiothérapie sur la fonction immunitaire postopératoire et la qualité de vie des patients atteints de CCR. Ils ont constaté qu'après 12 semaines de traitement, la médecine traditionnelle chinoise associée à la chimiothérapie inhibait significativement l'expression des CD3+, CD4+, CD4+/CD8+, augmentait l'expression des CD8+, améliorait le score KPS, augmentait le taux de contrôle de la maladie (88,10%), améliorait les effets secondaires toxiques après la chimiothérapie et améliorait la qualité de vie des patients. Zhang et al. ont utilisé la combinaison du SLBZP et du régime mFOLFOX6 pour traiter les patients atteints de CCR postopératoire, renforçant de manière significative l'immunité du corps et améliorant les effets secondaires toxiques après la chimiothérapie. Le ginseng et Poria cocos, les plantes principales du SLBZP, nourrissent principalement les cinq organes du corps humain et régulent le qi de la rate et de l'estomac. Des recherches modernes ont montré que le composant principal du ginseng, le ginsénoside Rb2, agit non seulement sur la voie de signalisation TGF - β 1/Smad pour inhiber la croissance, l'adhésion, l'EMT et la métastase des cellules CRC humaines, mais active également la voie P53, augmente le niveau du facteur pro-apoptotique Bax et favorise l'apoptose des cellules HCT-116 et SW620 ; Le polysaccharide de Poria cocos (PCP), l'ingrédient actif le plus abondant de Poria cocos (représentant environ 84% du total des composants), possède un large éventail d'activités biologiques telles que la lutte contre les tumeurs, la régulation immunitaire et l'anti-inflammation. Les expériences sur les animaux ont également montré que le SLBZP peut réduire efficacement l'infiltration des MDSC et améliorer le microenvironnement tumoral immunosuppresseur ; et en régulant les niveaux de TCF - β 1 et de N-cadhérine, la régulation de la E-cadhérine réduit l'EMT et l'activation de la β-caténine, et atténue le processus de cancérogenèse.

La médecine traditionnelle chinoise est un trésor national de la Chine et a fait l'objet de tests, de développements et d'améliorations continus par des générations de praticiens. La médecine traditionnelle chinoise met l'accent sur l'importance du dirigeant, du sujet et de l'assistant. Les prescriptions cliniques sont souvent composées d'une combinaison de plusieurs médicaments. Ces médicaments complexes présentent souvent les caractéristiques suivantes : principes actifs multiples, cibles d'action multiples et régulation de voies multiples, ce qui en fait des choix idéaux pour traiter des maladies complexes. Cependant, la manière d'explorer et d'analyser clairement et objectivement les mécanismes moléculaires et les interactions des ingrédients actifs de chaque médicament est devenue un énorme problème qui limite actuellement le développement de la médecine en Chine. Par conséquent, afin de résoudre les problèmes rencontrés dans le développement de la médecine traditionnelle chinoise, la méthode d'analyse de l'efficacité de la médecine traditionnelle chinoise par le biais de la pharmacologie de réseau a vu le jour. En tant que nouvelle méthode combinant l'analyse systématique des réseaux et la pharmacologie, elle peut être utilisée pour élucider les effets synergiques des ingrédients actifs des médicaments par le biais de réseaux de maladies à cibles composées, prédire les mécanismes potentiels de traitement des maladies par le biais de voies à cibles et à voies multiples au niveau moléculaire, comprendre les relations d'interaction entre les gènes, les protéines et les maladies, et offrir de nouvelles possibilités de recherche pharmacologique sur les formules complexes de la médecine traditionnelle chinoise.
Dans cette étude, des méthodes de pharmacologie de réseau ont été utilisées pour analyser les cibles moléculaires et les mécanismes des ingrédients actifs du SLBZP dans le traitement du cancer colorectal. Les gènes exprimés de manière différentielle entre les patients atteints de CCR et les individus sains ont été obtenus et examinés dans la base de données GEO afin d'obtenir des cibles liées au CCR. Le mécanisme potentiel du SLBZP dans le traitement du CCR a été analysé à l'aide de GO et KEGG.

Le concept unique de la médecine traditionnelle chinoise a connu des milliers d'années de développement et d'héritage, et est couramment utilisé pour la prévention et le traitement de diverses maladies. Les formules de la médecine traditionnelle chinoise sont généralement composées de plusieurs plantes qui sont utilisées en combinaison selon les principes de Jun, Chen, Zuo et Shi afin d'obtenir des effets synergiques, de délivrer le médicament au site de la maladie, de promouvoir le rétablissement du qi et d'éliminer le mal. Le CRC appartient aux catégories de la médecine traditionnelle chinoise, telles que la "toxicité viscérale", le "vent intestinal", le "champignon intestinal", les "hémorroïdes anales bloquées", le "dian huang", l'"accumulation", etc. Elle est souvent causée par l'accumulation de froid, de flegme, d'humidité, de toxines et de stases sanguines, qui se condensent en escarboucles et s'accumulent dans le gros intestin. Le traitement se concentre souvent sur le renforcement du corps et la dissipation du mal, le renforcement de la rate et du qi, l'élimination de la chaleur et de l'humidité, dans le but de dissiper l'accumulation de toxines et la stase sanguine, d'améliorer le qi vertueux du corps, d'atténuer les symptômes de la maladie et d'améliorer la qualité de vie. Le SLBZP, formule classique pour le renforcement de la rate, la promotion de l'humidité et le renforcement du corps, est couramment utilisé dans le traitement de la colite ulcéreuse (CU) dans la pratique clinique. Il peut être associé à la radiothérapie et à la chimiothérapie pour améliorer de manière significative la fonction immunitaire des patients atteints de colite ulcéreuse, atténuer les réactions inflammatoires intestinales, optimiser la structure du microbiote intestinal, etc. La médecine traditionnelle chinoise met l'accent sur une approche holistique du traitement des maladies, en se concentrant sur la restauration des fonctions corporelles globales et l'élimination des causes sous-jacentes. Une fois que le concept de pharmacologie de réseau a été proposé, il a rapidement été associé aux formules de médecine traditionnelle chinoise pour la recherche, ce qui permet d'élucider le concept global de la médecine traditionnelle chinoise dans le traitement des maladies et d'analyser les mécanismes d'action complexes des formules de médecine traditionnelle chinoise. Par conséquent, avec le soutien de multiples plateformes de bases de données, des méthodes bioinformatiques sont utilisées pour analyser les composants médicinaux complexes et les mécanismes d'action des formules de médecine traditionnelle chinoise, rendant ainsi l'efficacité spécifique des médicaments claire et compréhensible. Dans cette étude, 190 composés et 255 gènes cibles du SLBZP ont été sélectionnés sur la base de l'OB et du DL, et l'intersection a été obtenue en fusionnant 611 gènes différentiellement exprimés entre les patients atteints de CCR et les individus sains. Sur la base d'une FDR1, 31 gènes liés à la SLBZP et au CCR ont finalement été identifiés. Nous avons construit un réseau de ciblage des composés SLBZP dans le CCR. Les résultats ont montré que la plupart des composés du SLBZP peuvent réguler plusieurs cibles, comme la quercétine, le kaempférol et la coumarine, qui agissent respectivement sur 21, 5 et 4 cibles. Ils occupent des positions importantes dans le réseau et sont donc susceptibles d'être des composés actifs clés du SLBZP. Bien que le nombre de cibles prédites pour chaque médicament varie, il existe de nombreuses cibles d'action répétées. Il n'est pas difficile de voir que plusieurs ingrédients actifs de la SLBZP ont des effets synergiques sur la régulation des cibles. L'exfoliation, l'un des flavonoïdes les plus étudiés, s'est avéré avoir une forte activité antioxydante et anti-inflammatoire, et est considéré comme jouant un rôle important dans le traitement et la prévention du diabète, du cancer, des maladies neurodégénératives et des maladies cardiovasculaires. En ce qui concerne son effet sur les tumeurs, la berbérine peut réguler diverses voies biologiques, induire l'apoptose des cellules tumorales, inhiber l'angiogenèse tumorale et empêcher la prolifération des cellules tumorales. La recherche a montré que la quercétine, en tant qu'inhibiteur efficace de la β-caténine, peut induire une régulation à la baisse de Wnt/β-caténine dans les cellules CRC SW480, empêchant ainsi la progression de la maladie. Hu et al. ont étudié l'impact de la préparation de nanoparticules de Xiexin (35 nm) sur le microenvironnement tumoral du cancer de la vessie en préparant une préparation de nanoparticules de Xiexin. Ils ont constaté que la préparation de granules de Xiexin peut augmenter la perméabilité des médicaments à la barrière tumorale, réduire de manière significative la croissance des fibroblastes actifs et la quantité de collagène dans la tumeur, et normaliser la teneur en collagène dans le tissu tumoral pour atteindre l'objectif de l'anti-tumoral. Le phénol de Shannai est un brassinol naturel que l'on trouve dans différentes espèces de plantes. De nombreuses expériences in vitro ont montré que le phénol de Shannai a des effets anti-inflammatoires significatifs et peut inhiber le développement des tumeurs en bloquant le cycle cellulaire tumoral, en empêchant l'angiogenèse tumorale, en favorisant l'apoptose des cellules tumorales et en empêchant la migration des cellules tumorales. Cependant, en raison de l'influence de facteurs tels que la perméabilité des protéines de transport, la lipophilie, la structure mésentérique et le transport des cellules épithéliales intestinales sur l'utilisation des médicaments dans l'organisme, l'acide salvianolique est peu disponible par voie orale, ce qui limite son utilisation en tant qu'agent anticancéreux. Cependant, selon les rapports, la combinaison de l'acide salvianolique et de la quercétine peut renforcer de manière significative l'effet anticancéreux de la quercétine en bloquant son efflux, et la combinaison avec le cisplatine peut augmenter de manière significative sa toxicité pour les cellules. En tant que candidat médicament anticancéreux, le sitostérol a également montré des effets anticancéreux significatifs. Il peut inhiber la prolifération, la migration et la formation de réseaux capillaires de cellules endothéliales tumorales en perturbant l'axe TNF - α - VEGFR-2, en réduisant efficacement la production de cytokines inflammatoires, le recrutement de macrophages et l'angiogenèse tumorale, et en atteignant l'objectif d'inhiber la croissance tumorale. La composition de la médecine traditionnelle chinoise est complexe, et bien que la pharmacologie de réseau puisse analyser de manière exhaustive la composition chimique et le mécanisme d'action de la médecine traditionnelle chinoise, il est impossible de déterminer le nombre total d'ingrédients efficaces et les effets synergiques après les interactions entre toutes les parties. Le traitement médicamenteux des maladies est le résultat de l'action combinée de plusieurs composants. Dans cette étude, la quercétine, le kaempférol et le stigmastérol régulent la plupart des cibles pertinentes du cancer colorectal et possèdent tous des propriétés anti-inflammatoires et antitumorales, ce qui en fait des composés représentatifs du SLBZP.
Les cibles prédites de la SLBZP et les cibles liées au CRC ont été fusionnées et structurées à l'aide d'un réseau PPI. Afin d'analyser plus précisément la relation d'interaction entre SLBZP et les cibles communes du cancer colorectal et les protéines apparentées, deux paramètres, DC et BC, ont été définis pour sélectionner les nœuds et construire un nouveau réseau. L'analyse du réseau PPI a révélé que la SLBZP interagit fortement avec d'autres protéines dans le traitement du CCR et que son effet thérapeutique sur le CCR peut réguler de manière synergique l'interaction avec d'autres protéines.

Effectuer une analyse d'enrichissement GO sur l'enrichissement de SLBZP ciblant les cibles CRC dans BP, CC et MF. Les résultats indiquent que la SLBZP régule certains processus biologiques, tels que la dégradation de la matrice extracellulaire, le métabolisme de dégradation du collagène et l'activité de l'alcool déshydrogénase. La transition épithéliale-mésenchymateuse (EMT) joue un rôle crucial dans le développement embryonnaire et la carcinogenèse. En ce qui concerne les tumeurs, l'EMT est liée à l'invasion, aux métastases, à la résistance aux médicaments et au mauvais pronostic des cellules cancéreuses. L'EMT est généralement induite par des cytokines telles que le TCF-β, qui active plusieurs voies de signalisation, diminue l'expression de la E-cadhérine et phosphoryle la protéine β-caténine, réduit la concentration du complexe E-cadhérine - β-caténine (E-β) et perturbe l'adhésion intercellulaire. La matrice extracellulaire (MEC) subit des changements rapides de composition et de structure au cours du développement du cancer. La matrice extracellulaire tumorale est riche en collagène I et en fibronectine et, grâce à la réticulation du collagène par la LOX, elle se réorganise pour passer d'un réseau aléatoire à un réseau aligné, augmentant ainsi la densité de la matrice extracellulaire, favorisant la survie et la prolifération des cellules tumorales, augmentant leur motilité, favorisant l'invasion des cellules tumorales et conduisant souvent à une résistance des tumeurs à la radiothérapie. Ce remodelage de la MEC peut affecter directement la progression du cancer. Le dépôt et la réticulation des protéines fibreuses de la MEC, notamment le collagène et la fibronectine, augmentent, tandis que la réduction de l'adhésion intercellulaire causée par la TEM entraîne un déséquilibre de la matrice cellulaire et de l'adhésion intercellulaire, qui est également à la base de la progression du cancer. Environ 3,6% des cancers dans le monde sont causés par la consommation d'alcool, qui peut être étroitement associée aux tumeurs malignes gastro-intestinales, y compris le cancer colorectal (CRC). C'est pourquoi le Centre international de recherche sur le cancer (CIRC) classe l'alcool dans le groupe 1 des substances cancérogènes pour l'homme. Le mécanisme cancérigène de l'alcool est le suivant : interférence avec la synthèse et la réparation de l'ADN ; promotion de mutations génétiques dans les cellules ; modification des voies métaboliques ; une consommation excessive d'acide rétinoïque entraîne une faible différenciation des tissus, une forte dégénérescence et un état prémalin. Chez les patients atteints de CCR, l'activité de l'alcool déshydrogénase (ADH) dans le sérum est considérablement accrue par rapport à la muqueuse saine, tandis que l'activité de l'aldéhyde déshydrogénase (ALDH) est considérablement réduite, ce qui entraîne un déséquilibre anormal entre les deux activités et la production d'une grande quantité d'acétaldéhyde toxique. Le SLBZP peut prévenir l'apparition et le développement de tumeurs en intervenant dans ces processus physiologiques et pathologiques.

La médecine traditionnelle chinoise présente les avantages d'une multiplicité de composants, de cibles et de voies dans le traitement des maladies. Le composé SLBZP présente les mêmes caractéristiques. Traiter le cancer colorectal par une approche multi-composants, multi-cibles et multi-voies. Dans cette étude, 20 voies de signalisation KEGG, y compris celles liées à la carcinogenèse chimique et à l'infection par les salmonelles, ont été significativement enrichies. En raison des habitudes alimentaires et des risques professionnels, l'incidence du cancer du col de l'utérus causé par la cancérogenèse chimique est en augmentation. Les aliments cuits à haute température (>130°C) ou contaminés par l'air produisent souvent des carcinogènes tels que les hydrocarbures aromatiques polycycliques (HAP), les amines hétérocycliques (HCA), les composés N-nitrosés (CNO), les mycotoxines (aflatoxines) et l'acrylamide, qui doivent être reconnus d'urgence comme des facteurs de risque potentiels du cancer colorectal (CCR). La plupart des études épidémiologiques ont observé une corrélation positive entre l'exposition aux HCA et le cancer colorectal, avec une augmentation de 30% de l'indice de risque associé aux mutations induites par le cancer colorectal. Les nitrates, en tant que conservateurs efficaces ajoutés aux produits alimentaires, empêchent non seulement la croissance de Clostridium botulinum, mais rehaussent également la couleur et la saveur de la viande transformée. Mais de plus en plus de preuves suggèrent qu'ils peuvent conduire à la formation de NOC endogène et exercer un fort effet cancérigène. Le principal mécanisme cancérogène du CNO est l'augmentation de la production de foyers anormaux de crypte (ACF) et de foyers d'appauvrissement du mucus (MDF) dans l'intestin, provoquant des mutations de l'ADN dans les cellules épithéliales intestinales et favorisant l'apparition du cancer colorectal (CCR). Avec le développement du séquençage à haut débit, la relation entre le microbiote intestinal et le cancer colorectal est en train d'être révélée. De nombreuses études suggèrent que la structure du microbiote intestinal est perturbée. Les agents pathogènes peuvent altérer la biologie cellulaire en déclenchant une inflammation intestinale chronique, devenant ainsi un facteur déclenchant important pour le développement du CCR. Environ 90 millions de personnes sont infectées par Salmonella chaque année, et il existe plus de 2500 sérotypes différents de sous-espèces de Salmonella présentes dans l'intestin. Les salmonelles affectent de multiples voies de signalisation associées aux tumeurs, activant les voies AKT et ERK par le biais de protéines effectrices sécrétées dans les cellules, qui sont également activées dans de nombreux cancers. Dans la voie de signalisation Wnt, la protéine non toxique A (AvrA), effectrice de Salmonella, peut être transférée aux cellules hôtes par l'intermédiaire du T3SS. Sous l'action de l'activité déubiquitinase d'AvrA, elle empêche la dégradation de la β - caténine et favorise son recrutement massif dans le noyau. En se liant à TCF/LEF, elle régule à la baisse l'expression des oncogènes MYC et CCND1. Dans le même temps, AvrA peut activer AKT pour phosphoryler la β - caténine sur la sérine, favorisant ainsi la signalisation nucléaire de la β - caténine. En résumé, des facteurs tels que la carcinogenèse chimique, l'inflammation intestinale et l'augmentation du nombre de bactéries pathogènes sont tous des facteurs importants dans le développement du CCR. Le SLBZP, en tant que formule classique pour renforcer la rate et nourrir le qi, peut augmenter efficacement l'expression des facteurs anti-inflammatoires dans l'organisme, améliorer la réponse immunitaire, réguler le microbiote intestinal, protéger les cellules épithéliales intestinales contre les dommages et prévenir le développement du CCR. Dans cette étude, les voies susmentionnées étaient significativement enrichies et étroitement liées aux voies de signalisation du CCR, ce qui indique que la régulation des voies associées à l'apparition du CCR pourrait être l'un des mécanismes du traitement du CCR par le SLBZP. En outre, le SLBZP peut agir en régulant d'autres voies, notamment la voie du TNF, la voie du récepteur Toll like, la voie de l'IL-17, etc.

Cette étude a également construit un réseau de voies génétiques afin d'étudier les principaux gènes cibles du SLBZP pour le CRC. Les résultats indiquent que FOS et IL-1B ont le BC le plus élevé et peuvent être les cibles principales. Les 9 autres gènes les plus importants (MMP9, VEGFA, ADHIC, STAT3, ADH1A, CCNDI, CXCL2, CLALI, IL-1A) ont été sélectionnés comme gènes cibles clés. FOS, facteur clé de la métastase du cancer du col de l'utérus, est situé sur le chromosome humain 14q21-31 et code pour la protéine nucléaire c-Fos. La protéine c-Fos autonome n'a aucune fonction physiologique et doit se lier à c-Jun pour former un hétérodimère (AP-1) ayant une activité d'activation transcriptionnelle. AP-1 est étroitement lié à la prolifération et à la différenciation cellulaires. L'expression de c-Fos et de c-Jun est faible dans les tissus normaux et élevée dans de nombreuses tumeurs malignes et processus cancéreux. Chen et al. ont analysé l'expression de la protéine c-Fos dans 16 tissus cancéreux de patients atteints de CCR et dans des tissus normaux adjacents afin de clarifier la susceptibilité du CCR sous l'influence des FOS. Ils ont constaté que le niveau d'expression de la protéine c-Fos dans les tissus du CCR augmentait de manière significative et que le taux de survie diminuait de manière significative. L'inflammation, en tant que facteur influençant les différentes étapes de la carcinogenèse, fait l'objet d'une attention croissante. De nombreuses études ont montré que l'utilisation régulière d'anti-inflammatoires non stéroïdiens peut réduire de manière significative le risque de développer un CCR. Cela prouve indirectement que la réponse inflammatoire favorise l'apparition du CCR. L'IL-1B (IL-1 β), en tant que facteur "d'alarme" pro-inflammatoire, est activé aux premiers stades de l'inflammation et du cancer. Le niveau d'expression de l'IL-1 β augmente de manière significative chez les patients atteints de CCR et est lié à la gravité et au pronostic de la maladie. Comme la plupart des autres maladies tumorales, le cancer colorectal est une tumeur à forte angiogenèse, et la génération efficace de vaisseaux sanguins est un facteur important dans l'amélioration de la survie, de la prolifération et des métastases des cellules du cancer colorectal. La voie IL-1 β/IL-6 peut favoriser l'angiogenèse et la croissance des cellules tumorales en stimulant l'expression du facteur angiogénique potentiel COX2, et l'expression de ces trois facteurs est significativement corrélée. La surexpression de COX-2 est régulée par l'augmentation significative d'IL-1 β et d'IL6.

Cette étude a utilisé des méthodes de pharmacologie de réseau pour explorer le mécanisme et les cibles moléculaires du SLBZP sur le cancer colorectal. La quercétine (21 cibles), le kaempférol (5 cibles), le β-carotène (5 cibles), le stigmastérol (4 cibles), les isoflavones (4 cibles) et la diosgénine (3 cibles) agissent sur plusieurs cibles parce qu'ils occupent des positions importantes dans le réseau et peuvent être des composés actifs clés du SLBZP. Par conséquent, le SLBZP peut agir par l'intermédiaire des composés clés mentionnés ci-dessus, en affectant davantage des processus biologiques spécifiques, en régulant la prolifération et la migration des cellules tumorales et en exerçant des effets thérapeutiques dans l'inhibition des réponses inflammatoires, la prévention de la cancérogenèse chimique, l'optimisation de la structure du microbiote intestinal et d'autres voies. FOS, IL-1B, MMP9, VEGFA, ADH1C, STAT1, ADH1A, CCND1, CXCL2, CLAL1 et IL-1A sont des gènes clés pour le traitement du cancer colorectal par le SLBZP, ce qui confirme les avantages des formules de médecine traditionnelle chinoise dans le traitement de maladies complexes ayant des composants, des cibles et des voies multiples.