Discusión sobre el mecanismo farmacológico de red y las dianas moleculares de Shenqin Baizhu San en el tratamiento del cáncer colorrectal.
El cáncer colorrectal (CCR) es actualmente el tercer tumor maligno más frecuente en el mundo. Su tasa de incidencia y mortalidad siguen aumentando, y la tasa de supervivencia a cinco años ha sido insatisfactoria. Desde la perspectiva de los cambios epigenéticos, la aparición y el desarrollo del CCR tardan entre 10 y 15 años, pero factores de riesgo como la preferencia dietética, el consumo excesivo de carne roja, el envejecimiento, la enfermedad inflamatoria intestinal y el desequilibrio de la microbiota intestinal pueden favorecer rápidamente su desarrollo. En la actualidad, la cirugía, la radioterapia, la quimioterapia y la terapia dirigida son los principales métodos de tratamiento del CCR. Sin embargo, no se pueden ignorar los efectos secundarios tóxicos de estos métodos de tratamiento, que tienen un gran impacto en la calidad de vida de los pacientes y limitan seriamente su eficacia.

La medicina tradicional china (MTC), como fármaco alternativo para el tratamiento de enfermedades tumorales, presenta importantes ventajas en el tratamiento del CCR, y su combinación con radioterapia y quimioterapia puede mejorar significativamente la tasa de supervivencia de los pacientes durante 1-3 años. El SLBZP procede del "Tai Ping Hui Min He Ji Ju Fang" y se compone principalmente de ginseng (Ginseng Radix et Rhizoma), Poria (Poria), Atractylodis Macrocepha lae (Rhizoma Atractylodis Macrocepha lae), Lablab Semen Album, Nelumbi nis Semen (Semilla de Loto), Dioscorea Hizoma (Ñame), Amo mi Fructus (Amo mi Fruitus), Coici Semen (Semilla de Coix), Platycodo nis Radix (Platycodo nis Radix), y Glycyrrhiza (Glycyrrhiza Radix et Rhizoma). Composición de los medicamentos aromatizados. La SLBZP contiene una gran cantidad de saponinas, flavonoides, esteroides, polisacáridos, triterpenoides y otros compuestos. En la práctica clínica, el SLBZP combinado con radioterapia y quimioterapia puede mejorar eficazmente la calidad de vida de los pacientes con CCR, aumentar su inmunidad y reducir los efectos secundarios tóxicos de la radioterapia y la quimioterapia. Wang et al. llevaron a cabo un estudio clínico aleatorizado y controlado para analizar los efectos del SLBZP combinado con quimioterapia sobre la función inmunitaria postoperatoria y la calidad de vida en pacientes con CCR. Descubrieron que tras 12 semanas de tratamiento, en comparación con el grupo de quimioterapia, la medicina tradicional china combinada con quimioterapia inhibía significativamente la expresión de CD3+, CD4+, CD4+/CD8+, aumentaba la expresión de CD8+, mejoraba la puntuación KPS, aumentaba la tasa de control de la enfermedad (88,10%), mejoraba los efectos secundarios tóxicos tras la quimioterapia y mejoraba la calidad de vida de los pacientes. Zhang et al. utilizaron la combinación de SLBZP y el régimen mFOLFOX6 para tratar a pacientes postoperados de CCR, mejorando significativamente la inmunidad del organismo y los efectos secundarios tóxicos tras la quimioterapia. El ginseng y la Poria cocos, como hierbas principales del SLBZP, nutren principalmente los cinco órganos del cuerpo humano y regulan el qi del bazo y el estómago. La investigación moderna ha demostrado que el principal componente del ginseng, el ginsenósido Rb2, no sólo actúa sobre la vía de señalización TGF-β 1/Smad para inhibir el crecimiento, la adhesión, la EMT y la metástasis de las células humanas del CCR, sino que también activa la vía P53, aumenta el nivel del factor proapoptótico Bax y promueve la apoptosis de las células HCT-116 y SW620; El polisacárido de Poria cocos (PCP), como el ingrediente activo más abundante en Poria cocos (que representa alrededor de 84% de los componentes totales), tiene una amplia gama de actividades biológicas como antitumoral, regulación inmune y antiinflamatoria. Los experimentos con animales también han demostrado que SLBZP puede reducir eficazmente la infiltración de MDSCs y mejorar el microambiente tumoral inmunosupresor; Y mediante la regulación a la baja de los niveles de TCF - β 1 y N-cadherina, la regulación al alza de E-cadherina reduce EMT y β - catenina activación, y mitiga el proceso de carcinogénesis.

La medicina tradicional china es un tesoro nacional de China y ha sido objeto de continuas pruebas, desarrollo y mejora por parte de generaciones de médicos. La medicina tradicional china hace hincapié en la importancia de la regla, el sujeto y el ayudante. Las prescripciones clínicas se componen a menudo de una combinación de múltiples fármacos. Estos fármacos complejos suelen tener las características de múltiples principios activos, múltiples dianas de acción y múltiples vías de regulación, lo que los convierte en opciones ideales para tratar enfermedades complejas. Sin embargo, cómo explorar y analizar de forma clara y objetiva los mecanismos moleculares y las interacciones de los principios activos de cada fármaco se ha convertido en un enorme problema que actualmente limita el desarrollo de la medicina en China. Por lo tanto, con el fin de resolver los problemas a los que se enfrenta el desarrollo de la medicina tradicional china, ha surgido el método de analizar la eficacia de la medicina tradicional china a través de la farmacología de redes. Como nuevo método que combina el análisis sistemático de redes y la farmacología, puede utilizarse para dilucidar los efectos sinérgicos de los ingredientes activos de los fármacos a través de redes de enfermedades diana compuestas, predecir mecanismos potenciales para tratar enfermedades a través de vías multiobjetivo y multivía a nivel molecular, comprender las relaciones de interacción entre genes, proteínas y enfermedades, y proporcionar nuevas posibilidades para la investigación farmacológica de fórmulas complejas de medicina tradicional china.
En este estudio, se utilizaron métodos de farmacología en red para analizar las dianas moleculares y los mecanismos de los principios activos de SLBZP en el tratamiento del CCR. Los genes expresados diferencialmente entre pacientes con CCR e individuos sanos se obtuvieron y analizaron a través de la base de datos GEO para obtener dianas relacionadas con el CCR. El mecanismo potencial de SLBZP en el tratamiento del CCR se analizó a través de GO y KEGG.

El concepto único de la medicina tradicional china ha experimentado miles de años de desarrollo y herencia, y se utiliza habitualmente para la prevención y el tratamiento de diversas enfermedades. Las fórmulas de la medicina tradicional china suelen estar compuestas por múltiples hierbas que se utilizan combinadas según los principios de Jun, Chen, Zuo y Shi para lograr efectos sinérgicos, hacer llegar el medicamento al lugar de la enfermedad y promover la recuperación del qi y eliminar el mal. La CRC pertenece a las categorías de la medicina tradicional china, como "toxicidad visceral", "viento intestinal", "hongo intestinal", "hemorroides anales bloqueadas", "dian huang", "acumulación", etc. Suele estar causada por la acumulación de frío, flema, humedad, toxinas y estasis sanguínea, que se condensan en el ántrax y se acumulan en el intestino grueso. El tratamiento suele centrarse en fortalecer el cuerpo y disipar el mal, fortalecer el bazo y el qi, despejar el calor y la humedad, logrando el objetivo de disipar la acumulación de toxinas y la estasis sanguínea, potenciar el qi justo del cuerpo, mejorar los síntomas de la enfermedad y mejorar la calidad de vida. La SLBZP, como fórmula clásica para fortalecer el bazo, promover la humedad y fortalecer el cuerpo, se utiliza habitualmente en el tratamiento de la colitis ulcerosa (CU) en la práctica clínica. Puede combinarse con radioterapia y quimioterapia para mejorar significativamente la función inmunitaria de los pacientes con CCR, aliviar las reacciones inflamatorias intestinales, optimizar la estructura de la microbiota intestinal, etc. La medicina tradicional china hace hincapié en un enfoque holístico del tratamiento de las enfermedades, centrándose en el restablecimiento de las funciones corporales generales y la eliminación de las causas subyacentes. Una vez que se propuso el concepto de farmacología de red, se combinó rápidamente con las fórmulas de la medicina tradicional china para la investigación, lo que puede dilucidar exhaustivamente el concepto general de la medicina tradicional china en el tratamiento de enfermedades y analizar los complejos mecanismos de acción de las fórmulas de la medicina tradicional china. Por lo tanto, con el apoyo de múltiples plataformas de bases de datos, se utilizan métodos bioinformáticos para analizar los complejos componentes medicinales y los mecanismos de acción de las fórmulas de la medicina tradicional china, haciendo que la eficacia específica de los fármacos sea clara y comprensible. En este estudio, se analizaron 190 compuestos y 255 genes diana de SLBZP basándose en OB y DL, y la intersección se obtuvo fusionando 611 genes expresados diferencialmente entre pacientes con CCR e individuos sanos. Sobre la base de FDR1, se identificaron finalmente 31 genes relacionados con la SLBZP y el CCR. Se construyó una red de compuestos de SLBZP dirigida al CCR. Los resultados mostraron que la mayoría de los compuestos de SLBZP pueden regular múltiples dianas, como la quercetina, el kaempferol y la cumarina, que actúan sobre 21, 5 y 4 dianas respectivamente. Ocupan posiciones importantes en la red, por lo que es probable que sean compuestos activos clave del SLBZP. Aunque el número de dianas previstas para cada fármaco individual varía, hay muchas dianas de acción repetidas. No es difícil ver que los múltiples principios activos del SLBZP tienen efectos sinérgicos en la regulación de las dianas. Como uno de los flavonoides más ampliamente estudiados, se ha demostrado que el exfoliante tiene una fuerte actividad antioxidante y antiinflamatoria, y se considera que desempeña un papel importante en el tratamiento y la prevención de la diabetes, el cáncer, las enfermedades neurodegenerativas y las enfermedades cardiovasculares. En cuanto a su efecto sobre los tumores, la berberina puede regular varias vías biológicas, inducir la apoptosis de las células tumorales, inhibir la angiogénesis tumoral y prevenir la proliferación de células tumorales. La investigación ha demostrado que la quercetina, como un inhibidor eficaz de β - catenina, puede inducir la regulación a la baja de Wnt/β - catenina en las células SW480 CRC, la prevención de la progresión de CRC. Hu et al. estudiaron el impacto de la preparación de nanopartículas Xiexin (35nm) en el microambiente tumoral del cáncer de vejiga mediante la preparación de nanopartículas Xiexin. Descubrieron que la preparación de gránulos de Xiexin puede aumentar la permeabilidad de los fármacos a la barrera tumoral, reducir significativamente el crecimiento de fibroblastos activos y la cantidad de colágeno en el tumor, y normalizar el contenido de colágeno en el tejido tumoral para lograr el propósito de antitumoral. El fenol Shannai es un brasinol natural que se encuentra en diferentes especies de plantas. Numerosos experimentos in vitro han demostrado que el fenol Shannai tiene importantes efectos antiinflamatorios y puede inhibir el desarrollo tumoral bloqueando el ciclo celular tumoral, previniendo la angiogénesis tumoral, promoviendo la apoptosis de las células tumorales y previniendo la migración de las células tumorales. Sin embargo, debido a la influencia de factores como la permeabilidad de las proteínas transportadoras, la lipofilia, la estructura mesentérica y el transporte de las células epiteliales intestinales en la utilización de los fármacos en el organismo, el ácido salvianólico tiene una baja disponibilidad oral, lo que limita su uso como agente anticancerígeno. Sin embargo, según los informes, la combinación de ácido salvianólico y quercetina puede mejorar significativamente el efecto anticancerígeno de la quercetina mediante el bloqueo de su eflujo, y la combinación con cisplatino puede aumentar significativamente su toxicidad para las células. Como candidato a fármaco anticancerígeno, el sitosterol también ha demostrado importantes efectos anticancerígenos. Puede inhibir la proliferación, la migración y la formación de redes capilares de células endoteliales tumorales mediante la interrupción del eje TNF - α - VEGFR-2, regulando eficazmente la producción de citoquinas inflamatorias, el reclutamiento de macrófagos y la angiogénesis tumoral, y logrando el objetivo de inhibir el crecimiento tumoral. La composición de la medicina tradicional china es compleja, y aunque la farmacología de red puede analizar exhaustivamente la composición química y el mecanismo de acción de la medicina tradicional china, no se pueden resolver los ingredientes efectivos totales y los efectos sinérgicos tras las interacciones entre todas las partes. La terapia farmacológica de las enfermedades es el resultado de la acción combinada de múltiples componentes. En este estudio, la quercetina, el kaempferol y el estigmasterol regulaban la mayoría de los objetivos relevantes del CCR, y todos tienen propiedades antiinflamatorias y antitumorales, lo que los convierte en compuestos representativos de la SLBZP.
Las dianas predichas de SLBZP y las dianas relacionadas con el CCR se fusionaron y estructuraron mediante una red PPI. Con el fin de analizar con mayor precisión la relación de interacción entre SLBZP y las dianas comunes del CCR y las proteínas relacionadas, se establecieron dos parámetros que incluían DC y BC para filtrar los nodos y construir una nueva red. A través del análisis de la red PPI, se encontró que SLBZP tiene una fuerte interacción con otras proteínas en el tratamiento del CCR, y su efecto terapéutico en el CCR puede regular sinérgicamente la interacción con otras proteínas.

Realizar análisis de enriquecimiento GO sobre el enriquecimiento de SLBZP dirigidos a dianas de CCR en BP, CC y MF. Los resultados indican que SLBZP regula ciertos procesos biológicos, como la descomposición de la matriz extracelular, el metabolismo de la descomposición del colágeno y la actividad de la alcohol deshidrogenasa. La transición epitelial a mesenquimal (EMT) desempeña un papel crucial tanto en el desarrollo embrionario como en la carcinogénesis. En cuanto a los tumores, la EMT está relacionada con la invasión, la metástasis, la resistencia a los fármacos y el mal pronóstico de las células cancerosas. EMT es generalmente inducida por citoquinas como TCF - β, que activa varias vías de señalización, regula a la baja la expresión de E-cadherina y fosforila β - catenina proteína, reduce la concentración de E-cadherina - β - catenina (E β) complejo, e interrumpe la adhesión intercelular. La matriz extracelular (MEC) experimenta rápidos cambios en su composición y estructura durante el desarrollo del cáncer. La MEC tumoral es rica en colágeno I y fibronectina, y a través de la reticulación del colágeno mediada por LOX, se reorganiza de una red aleatoria a una red alineada, aumentando así la densidad de la MEC, promoviendo la supervivencia y proliferación de las células tumorales, aumentando su motilidad, promoviendo la invasión de las células tumorales, y a menudo conduciendo a la resistencia tumoral a la radioterapia. Esta remodelación de la MEC puede afectar directamente a la progresión del cáncer. La deposición y el entrecruzamiento de las proteínas fibrosas de la ECM, incluyendo el colágeno y la fibronectina, aumentan, mientras que la reducción de la adhesión intercelular causada por la EMT conduce a un desequilibrio en la matriz celular y la adhesión intercelular, que también es la base de la progresión del cáncer. Aproximadamente 3,6% de los cánceres en todo el mundo están causados por el consumo de alcohol, que puede estar estrechamente asociado con neoplasias gastrointestinales, incluido el cáncer colorrectal (CCR). Por ello, el Centro Internacional de Investigaciones sobre el Cáncer (CIIC) clasifica el alcohol como carcinógeno del Grupo 1 en humanos. El mecanismo carcinogénico del alcohol es: interferencia con la síntesis y reparación del ADN; Promover mutaciones genéticas dentro de las células; Alterar las vías metabólicas; El consumo excesivo de ácido retinoico conduce a una baja diferenciación tisular, una alta degeneración y un estado pre maligno. En los pacientes con CCR, la actividad de la alcohol deshidrogenasa (ADH) en el suero está significativamente aumentada en comparación con la mucosa sana, mientras que la actividad de la aldehído deshidrogenasa (ALDH) está significativamente reducida, lo que provoca un desequilibrio anormal entre ambas actividades y la producción de una gran cantidad de acetaldehído tóxico. El SLBZP puede prevenir la aparición y el desarrollo de tumores interviniendo en estos procesos fisiológicos y patológicos.

La medicina tradicional china tiene la ventaja de contar con múltiples componentes, dianas y vías para el tratamiento de enfermedades. El compuesto SLBZP también tiene las mismas características. Trata el CCR con un enfoque multicomponente, multiobjetivo y multivía. En este estudio, 20 vías de señalización KEGG, incluidas las relacionadas con la carcinogénesis química y la infección por Salmonella, se enriquecieron significativamente. Debido a los hábitos dietéticos y a los riesgos laborales, la incidencia del CCR causado por carcinogénesis química ha ido en aumento. Los alimentos cocinados a altas temperaturas (>130 ° C) o contaminados con aire a menudo producen carcinógenos como hidrocarburos aromáticos policíclicos (HAP), aminas heterocíclicas (HCA), compuestos N-nitroso (NOC), micotoxinas (aflatoxinas) y acrilamida, que necesitan urgentemente ser reconocidos como factores de riesgo potenciales para el cáncer colorrectal (CCR). La mayoría de los estudios epidemiológicos han observado una correlación positiva entre la exposición a los HCA y el CCR, con un aumento 30% del índice de riesgo asociado a las mutaciones inducidas por el CCR. Los nitratos, como eficaces conservantes añadidos a los productos alimenticios, no sólo impiden el crecimiento de Clostridium botulinum, sino que también realzan el color y el sabor de la carne procesada. Pero cada vez hay más pruebas de que pueden dar lugar a la formación endógena de NOC y ejercer un fuerte efecto carcinógeno. El principal mecanismo carcinogénico de la NOC es aumentar la producción de focos de criptas anormales (ACF) y focos de depleción mucosa (MDF) en el intestino, causando mutaciones del ADN en las células epiteliales intestinales y favoreciendo la aparición del cáncer colorrectal (CCR). Con el desarrollo de la secuenciación de alto rendimiento, se está desvelando la relación entre la microbiota intestinal y el CCR. Numerosos estudios sugieren que la estructura de la microbiota intestinal está alterada. Los patógenos pueden alterar la biología celular desencadenando una inflamación intestinal crónica, convirtiéndose en un importante factor desencadenante del desarrollo del CCR. Aproximadamente 90 millones de personas se infectan con Salmonella cada año, y hay más de 2500 serotipos diferentes de subespecies de Salmonella presentes en el intestino. La Salmonella afecta a múltiples vías de señalización asociadas a los tumores, activando las vías AKT y ERK a través de proteínas efectoras secretadas en las células, que normalmente también se activan en muchos cánceres. En la vía de señalización Wnt, el efector de Salmonella proteína no tóxica A (AvrA) puede transferirse a las células huésped a través del T3SS. Bajo la acción de la actividad deubiquitinasa de AvrA, impide la degradación de β - catenina y promueve su reclutamiento masivo en el núcleo. Al unirse con TCF/LEF, regula a la baja la expresión de los oncogenes MYC y CCND1. Al mismo tiempo, AvrA puede activar AKT para fosforilar β - catenina en serina, promoviendo aún más la señalización nuclear de β - catenina. En resumen, factores como la carcinogénesis química, la inflamación intestinal y el aumento del número de bacterias patógenas son factores importantes en el desarrollo del CCR. La SLBZP, como fórmula clásica para fortalecer el bazo y nutrir el qi, puede aumentar eficazmente la expresión de factores antiinflamatorios en el organismo, mejorar la respuesta inmunitaria, regular la microbiota intestinal, proteger las células epiteliales intestinales de daños y prevenir el desarrollo del CCR. En este estudio, las vías mencionadas se enriquecieron significativamente y se relacionaron estrechamente con las vías de señalización del CCR, lo que indica que la regulación de las vías asociadas con la aparición del CCR puede ser uno de los mecanismos del tratamiento del CCR con SLBZP. Además, el SLBZP puede actuar regulando otras vías, como la vía del TNF, la vía del receptor Toll like, la vía de la IL-17, etc.

Este estudio también construyó una red de vías génicas para investigar los genes diana clave de la SLBZP para el CCR. Los resultados indican que FOS e IL-1B tienen la mayor CB y pueden ser las dianas principales. Los otros 9 genes principales (MMP9, VEGFA, ADHIC, STAT3, ADH1A, CCNDI, CXCL2, CLALI, IL-1A) fueron seleccionados como genes diana clave. FOS, como factor impulsor clave de la metástasis del CCR, se localiza en el cromosoma humano 14q21-31 y codifica la proteína nuclear c-Fos. La proteína c-Fos aislada no tiene ninguna función fisiológica y debe unirse a c-Jun para formar un heterodímero (AP-1) con actividad de activación transcripcional AP-1 está estrechamente relacionada con la proliferación y diferenciación celular. La expresión de c-Fos y c-Jun es baja en tejidos normales y alta en muchos tumores malignos y procesos cancerosos. Chen et al. analizaron la expresión de la proteína c-Fos en los tejidos cancerosos de 16 pacientes con CCR y en los tejidos normales adyacentes para aclarar la susceptibilidad del CCR bajo la influencia de los FOS. Descubrieron que el nivel de expresión de la proteína c-Fos en los tejidos del CCR aumentaba significativamente, y que la tasa de supervivencia se reducía significativamente. La inflamación, como factor que influye en varias etapas de la carcinogénesis, está recibiendo cada vez más atención. Muchos estudios han demostrado que el uso regular de antiinflamatorios no esteroideos puede reducir significativamente el riesgo de desarrollar CCR. Esto demuestra indirectamente que la respuesta inflamatoria favorece la aparición del CCR. La IL-1B (IL-1 β), como factor proinflamatorio de "alarma", se activa en las primeras fases de la inflamación y el cáncer. El nivel de expresión de IL-1 β aumenta significativamente en los pacientes con CCR y está relacionado con la gravedad y el pronóstico de la enfermedad. Como la mayoría de las enfermedades tumorales, el CCR es un tumor con alta angiogénesis, y la generación eficiente de vasos sanguíneos es un factor importante para mejorar la supervivencia, proliferación y metástasis de las células del CCR. La vía IL-1 β/IL-6 puede promover la angiogénesis y el crecimiento de las células tumorales estimulando la expresión del factor angiogénico potencial COX2, y la expresión de los tres factores está significativamente correlacionada. La sobreexpresión de COX-2 está regulada por el aumento significativo de IL-1 β e IL6.

Este estudio utilizó métodos de farmacología en red para explorar el mecanismo y las dianas moleculares de la SLBZP en el CCR. La quercetina (21 dianas), el kaempferol (5 dianas), el β - caroteno (5 dianas), el estigmasterol (4 dianas), las isoflavonas (4 dianas) y la diosgenina (3 dianas) actúan sobre múltiples dianas porque ocupan posiciones importantes en la red y pueden ser compuestos activos clave del SLBZP. Por lo tanto, la SLBZP puede actuar a través de los compuestos clave mencionados, afectando además a procesos biológicos específicos, regulando la proliferación y migración de células tumorales y ejerciendo efectos terapéuticos en la inhibición de respuestas inflamatorias, la prevención de la carcinogénesis química, la optimización de la estructura de la microbiota intestinal y otras vías. FOS, IL-1B, MMP9, VEGFA, ADH1C, STAT1, ADH1A, CCND1, CXCL2, CLAL1 e IL-1A son genes clave para el tratamiento del CCR con SLBZP, lo que confirma aún más las ventajas de las fórmulas de la medicina tradicional china en el tratamiento de enfermedades complejas con múltiples componentes, objetivos y vías.