Exploration du mécanisme d'action du Curcuma zedoaria et du Biejia medicine dans la lutte contre la fibrose hépatique sur la base de la pharmacologie des réseaux, de l'ancrage moléculaire et de la vérification expérimentale
La fibrose hépatique désigne l'inflammation chronique et la nécrose des cellules hépatiques causées par l'action continue de divers facteurs pathogènes. Certaines cellules non parenchymateuses du foie sont activées, ce qui entraîne une prolifération diffuse de la matrice extracellulaire, une prolifération fibreuse et une décomposition déséquilibrée des fibres dans le foie, conduisant à une prolifération du tissu conjonctif fibreux dans le foie et initiant le processus de fibrose hépatique. À un stade plus avancé, le remodelage des lobules du foie et la formation de pseudolobules se produisent, et la texture du foie devient dure, entraînant un dysfonctionnement du foie, appelé cirrhose ; la fibrose hépatique n'est pas une maladie indépendante, mais un processus pathologique commun à de nombreuses maladies chroniques du foie. Une étude montre que plus de 50 millions d'adultes dans le monde souffrent d'une maladie chronique du foie ; en Chine, environ 300 millions de personnes sont touchées par une maladie du foie, ce qui représente 11% des décès dus à la cirrhose dans le monde. Par conséquent, la recherche de médicaments pour prévenir et traiter la fibrose hépatique est d'une grande importance pour les patients atteints de maladies du foie telles que la fibrose hépatique. Selon la recherche, la médecine traditionnelle chinoise et les préparations composées (telles que les comprimés/gélules Biejia Ruangan, les comprimés/gélules Fuzheng Huayu, les pilules Dahuang Zhechong, etc.) ont de bons effets thérapeutiques dans la prévention et le traitement de la fibrose hépatique et présentent les avantages de composants et de cibles multiples.
La fibrose hépatique appartient aux catégories "soulagement de la douleur", "obstruction du foie", "accumulation du foie" et "accumulation" de la médecine traditionnelle chinoise. Curcumae Rhizoma (CR) et Trionycis Carapax (TC) sont des médicaments couramment utilisés dans le traitement clinique de la fibrose hépatique en médecine traditionnelle chinoise. Le TC pénètre dans le foie, ramollit les nodules durs et les disperse, supprime la stase sanguine et élimine les symptômes. La CR favorise la circulation sanguine et élimine la stase sanguine, ramollit les parties dures et favorise la stagnation, et élimine les symptômes et les nodules. Les deux sont utilisés en combinaison pour augmenter l'effet de la promotion de la circulation sanguine, de l'élimination de la stase sanguine, de l'adoucissement de la dureté et de la dispersion des nodules. Les études pharmacologiques modernes ont montré que la CR peut exercer ses effets anti-fibrose hépatique par le biais de multiples mécanismes d'action. En outre, diverses préparations de médecine traditionnelle chinoise composées de CT peuvent améliorer la fonction hépatique des patients et atténuer le processus de fibrose. Les études cliniques et expérimentales suggèrent que la CR et le TC ont tous deux des effets anti-fibrose hépatique évidents, mais le mécanisme spécifique de leur effet anti-fibrose hépatique synergique lorsqu'ils sont combinés en tant que médicament n'a pas encore été élucidé. Cette étude adopte diverses méthodes de recherche telles que la pharmacologie de réseau, la technologie d'ancrage moléculaire et la vérification expérimentale pour explorer le rôle et les mécanismes possibles des médicaments traditionnels dans la lutte contre la fibrose hépatique du CRTC du point de vue des composants, des cibles, des fonctions biologiques et des voies de signalisation, entre autres, dans l'espoir de fournir une certaine base et une référence pour la recherche moderne sur la lutte contre la fibrose hépatique du CRTC.

L'étude des caractéristiques et des mécanismes modernes de la médecine traditionnelle chinoise a toujours été au cœur de la recherche moderne dans ce domaine. Le biejia et le curcuma zedoaria sont des médicaments couramment utilisés dans le traitement clinique de la fibrose hépatique en médecine traditionnelle chinoise. Dans la pratique clinique, les deux sont souvent utilisés de manière interchangeable, exerçant les effets de promotion de la circulation sanguine, d'élimination de la stase sanguine, de ramollissement et de dispersion des nodules, et ayant un effet anti-fibrose hépatique évident. Toutefois, le mécanisme spécifique des effets synergiques de ces deux médicaments sur la fibrose hépatique n'a pas été élucidé depuis longtemps.
Cet article utilise la pharmacologie moderne des réseaux pour cribler d'abord les cibles d'intersection du CRTC et de la fibrose hépatique, puis pour créer un réseau PPI afin de cribler les cibles principales telles que IL-6, AKT1, STAT3, PPARG, etc. Parmi ces cibles, IL-6 est la cible clé la mieux classée. L'IL-6 est un membre de la famille des cytokines pro-inflammatoires et peut affecter divers processus immunitaires et physiologiques, tels que la production de protéines en phase aiguë (protéine C-réactive, ferritine, etc.), l'inflammation, la réponse immunitaire spécifique à l'antigène, l'hématopoïèse, l'apoptose cellulaire, la différenciation et le métabolisme cellulaire. En outre, des études ont montré que l'activation de la signalisation STAT3 dans les cellules hépatiques améliore généralement l'inflammation du foie et régule le processus de fibrose hépatique en prévenant les lésions des cellules hépatiques et en inhibant la signalisation STAT1 ; STAT3 peut également réguler la transition des fibroblastes vers les myofibroblastes et la transcription des métalloprotéinases matricielles et de leurs protéines inhibitrices homologues, améliorant ainsi la fibrose hépatique au niveau de la dégradation de la matrice extracellulaire. L'analyse montre que l'IL-6 et le STAT3 sont d'une grande importance pour le CRTC dans la lutte contre la fibrose hépatique. ‍
Une analyse plus poussée du modèle de réseau à l'aide d'une analyse topologique a révélé que les effets pharmacologiques de la cible multiple à composants multiples du CRTC forment un réseau complexe. Cinq composants fonctionnels clés ont été identifiés, à savoir l'acide 9,12-octadécadiénoïque, l'hédéragénine, l'acide 8-octadécadiénoïque, l'acide 9-octadécadiénoïque et l'acide 11-octadécadiénoïque. Les principaux processus biologiques impliqués dans son effet anti-fibrose hépatique comprennent la réponse hormonale, la régulation positive du métabolisme des phosphates et la régulation positive du métabolisme des phosphates. Les composants cellulaires comprennent les complexes de récepteurs, les radeaux membranaires, les microrégions membranaires, etc. Les fonctions moléculaires impliquent principalement la liaison de facteurs de transcription, la liaison de kinases, l'activité kinase, etc. Les voies de signalisation principales comprennent la résistance aux inhibiteurs de tyrosine kinase de l'EGFR, la voie de signalisation PI3K Akt, etc. Nous avons constaté que dans l'analyse d'enrichissement des voies KEGG, la valeur P de la résistance aux inhibiteurs de tyrosine kinase de l'EGFR était relativement faible, et qu'il y avait plus de gènes enrichis dans cette voie. Les cibles principales IL-6, AKT1, STAT3, etc. étaient toutes enrichies dans la voie de la résistance à l'inhibiteur de tyrosine kinase de l'EGFR. La voie de résistance à l'inhibiteur de tyrosine kinase de l'EGFR est d'une grande importance pour l'effet anti-fibrose hépatique du CRTC, et le réseau de signaux formé par son interaction avec JAK-STAT, PI3K Akt et d'autres voies ne peut être ignoré dans son mécanisme d'action. De nombreuses études ont montré que l'axe de signalisation IL-6/EGFR/STAT est impliqué dans divers processus biologiques importants tels que la croissance cellulaire, la prolifération, la différenciation, l'apoptose et la régulation immunitaire. L'IL-6, en tant que médiateur inflammatoire important dans la réponse immunitaire de l'organisme, peut favoriser l'activation de la signalisation JAK/STAT. Lorsqu'elle se lie aux récepteurs, elle peut favoriser l'activation de JAK1 et la phosphorylation et la transcription de STAT3. La plupart des études ont montré que STAT3 est fréquemment activé dans presque tous les systèmes fibrotiques ; dans le foie, la signalisation STAT3 est un signal anti-inflammatoire clé qui contrôle l'inflammation du foie, et son activation peut jouer un rôle anti-inflammatoire et de régulation immunitaire dans le processus de fibrose hépatique. En outre, l'utilisation d'inhibiteurs de STAT3 dans des modèles animaux précliniques a montré une bonne activité anti-fibrotique, ce qui indique que STAT3 est la véritable cible pour le traitement des maladies fibrotiques chez les patients. L'EGFR est connu pour être un facteur régulateur clé de la prolifération des cellules hépatiques au cours de la phase initiale de la régénération du foie ; parmi tous les tissus, l'EGFR est le plus exprimé dans les cellules hépatiques adultes, ce qui indique son rôle important dans le maintien de la fonction hépatique. Premièrement, l'EGF est un médiateur soluble connu impliqué dans l'activation des CSH, et l'EGFR peut jouer un rôle de médiateur dans l'activation des CSH et promouvoir un phénotype pro-fibrotique. Son mécanisme exact peut impliquer la production d'espèces réactives de l'oxygène dans le tissu hépatique. Deuxièmement, Fuchs et al. ont découvert dans leur étude que les inhibiteurs de l'EGFR peuvent inhiber l'expression de plusieurs gènes pro-fibrotiques connus dans de multiples modèles de fibrose hépatique, ce qui constitue la première preuve que l'inhibition de l'EGFR peut inverser la fibrose hépatique. Enfin, l'EGFR peut se lier à ses ligands spécifiques pour former des dimères, déclenchant la phosphorylation de diverses protéines effectrices et activant de multiples voies de signalisation classiques en aval, telles que les voies du transducteur de signal et de l'activateur transcriptionnel (STAT) ; l'EGFR, en tant que participant clé à tous les stades de la réponse du foie aux lésions, peut induire la phosphorylation classique de STAT3 Tyr705, contrôlant ainsi la prolifération et la différenciation des cytokines et inhibant la formation de la fibrose. Par conséquent, la prédiction des principales cibles et voies par le biais de la pharmacologie des réseaux et la vérification plus poussée de l'effet régulateur de l'axe de signalisation IL-6/EGFR/STAT3 prédit sur la fibrose hépatique par le biais d'expériences nous aideront à comprendre le mécanisme de l'effet anti-fibrose hépatique du CRTC.
Dans les expériences animales, les résultats de la coloration HE ont montré une amélioration de la morphologie pathologique telle que l'inflammation et l'infiltration après l'administration, ce qui indique que le CRTC peut atténuer la fibrose du foie causée par le sérum de porc. D'autres résultats ELISA ont montré que les niveaux d'IL-6, d'EGFR et de STAT3 dans le sérum des rats du groupe modèle étaient significativement augmentés, et que tous étaient significativement régulés à la baisse après l'administration, montrant une relation dose-dépendante. Cette étude suggère que le mécanisme d'action du CRTC dans le traitement de la fibrose hépatique peut être lié à l'axe de signalisation IL-6/EGFR/STAT3, fournissant une base certaine pour révéler le mécanisme moderne du traitement traditionnel de la fibrose hépatique par le CRTC, et fournissant également des références utiles pour la recherche sur le mécanisme moléculaire de la pharmacologie de réseau et de la technologie d'ancrage moléculaire pour les médicaments traditionnels.