Exploración del mecanismo de acción de la Curcuma zedoaria y la medicina Biejia en la lucha contra la fibrosis hepática basada en la farmacología de redes, el acoplamiento molecular y la verificación experimental.
La fibrosis hepática se refiere a la inflamación crónica y necrosis de las células hepáticas causadas por la acción continua de diversos factores patógenos. Algunas células no parenquimatosas del hígado se activan, lo que provoca la proliferación difusa de la matriz extracelular, la proliferación fibrosa y la descomposición desequilibrada de las fibras en el hígado, dando lugar a la proliferación de tejido conectivo fibroso en el hígado e iniciando el proceso de fibrosis hepática. En la etapa posterior, se produce la remodelación de los lobulillos hepáticos y la formación de pseudolóbulos, y la textura del hígado se endurece, lo que conduce a la disfunción hepática, que se denomina cirrosis; La fibrosis hepática no es una enfermedad independiente, sino un proceso patológico común en muchas enfermedades hepáticas crónicas. Una encuesta muestra que más de 50 millones de adultos en todo el mundo padecen enfermedades hepáticas crónicas; En China, unos 300 millones de personas están afectadas por enfermedades hepáticas, lo que representa 11% de las muertes mundiales por cirrosis. Por lo tanto, encontrar fármacos para prevenir y tratar la fibrosis hepática es de gran importancia para los pacientes con enfermedades hepáticas como la fibrosis hepática. Según las investigaciones, la medicina tradicional china y los preparados compuestos (como los comprimidos/cápsulas de Biejia Ruangan compuesto, los comprimidos/cápsulas de Fuzheng Huayu, las píldoras de Dahuang Zhechong, etc.) tienen buenos efectos terapéuticos en la prevención y el tratamiento de la fibrosis hepática, y presentan las ventajas de sus múltiples componentes y objetivos.
La fibrosis hepática pertenece a las categorías de "alivio del dolor", "obstrucción hepática", "acumulación hepática" y "acumulación" en la medicina tradicional china. Curcumae Rhizoma (CR) y Trionycis Carapax (TC) son fármacos de uso común en el tratamiento clínico de la fibrosis hepática en la medicina tradicional china. El TC penetra en el hígado, ablanda los nódulos duros y dispersos, elimina la estasis sanguínea y elimina los síntomas. La CR favorece la circulación sanguínea y elimina la estasis sanguínea, ablanda la dureza y favorece el estancamiento, y elimina los síntomas y los nódulos. Los dos se utilizan en combinación para aumentar el efecto de promover la circulación sanguínea, eliminar la estasis sanguínea y ablandar lo duro y dispersar los nódulos. Los estudios farmacológicos modernos han demostrado que la CR puede ejercer sus efectos contra la fibrosis hepática a través de múltiples mecanismos de acción. Además, diversas preparaciones compuestas de medicina tradicional china compuestas de CR pueden mejorar la función hepática de los pacientes y aliviar el proceso de fibrosis. Los estudios clínicos y experimentales sugieren que tanto el CR como el TC tienen claros efectos contra la fibrosis hepática, pero no se ha dilucidado el mecanismo específico de su efecto sinérgico contra la fibrosis hepática cuando se combinan como fármaco. Este estudio adopta varios métodos de investigación como la farmacología de redes, la tecnología de acoplamiento molecular y la verificación experimental para explorar el papel y los posibles mecanismos de los fármacos tradicionales en la antifibrosis hepática del CRTC desde los aspectos de componentes, dianas, funciones biológicas, vías de señalización, etc., con la esperanza de proporcionar una cierta base y referencia para la investigación moderna sobre la antifibrosis hepática del CRTC.

El estudio de las características y los mecanismos modernos de la medicina tradicional china siempre ha sido un punto clave de la investigación moderna en este campo. La biejia y la cúrcuma zedoaria son fármacos de uso común en el tratamiento clínico de la fibrosis hepática en la medicina tradicional china. En la práctica clínica, ambos se utilizan a menudo indistintamente, ejerciendo los efectos de promover la circulación sanguínea, eliminar la estasis sanguínea, ablandar y dispersar los nódulos y tener un claro efecto contra la fibrosis hepática. Sin embargo, el mecanismo específico de los efectos sinérgicos contra la fibrosis hepática de estos dos fármacos no está claro desde hace mucho tiempo.
Este artículo utiliza la farmacología de red moderna para examinar primero las dianas de intersección del CRTC y la fibrosis hepática, y después crear una red PPI para examinar dianas clave como IL-6, AKT1, STAT3, PPARG, etc. Entre ellas, la IL-6 es la diana clave con el mayor grado de clasificación. La IL-6 pertenece a la familia de las citoquinas proinflamatorias y puede afectar a varios procesos inmunitarios y fisiológicos, como la producción de proteínas de fase aguda (como la proteína C reactiva, la ferritina, etc.), la inflamación, la respuesta inmunitaria específica a antígenos, la hematopoyesis, la apoptosis celular, la diferenciación y el metabolismo celular. Además, los estudios han descubierto que la activación de la señalización STAT3 en las células hepáticas suele mejorar la inflamación del hígado y regula el proceso de fibrosis hepática al prevenir el daño de las células hepáticas e inhibir la señalización STAT1; STAT3 también puede regular la transición de fibroblastos a miofibroblastos y la transcripción de metaloproteinasas de matriz y sus proteínas inhibidoras homólogas, mejorando así la fibrosis hepática a nivel de degradación de la matriz extracelular. Los análisis muestran que la IL-6 y STAT3 son de gran importancia para el CRTC en la lucha contra la fibrosis hepática. ‍
Un análisis más detallado del modelo de red mediante análisis topológico reveló que los efectos farmacológicos del multiobjetivo multicomponente del CRTC forman una red compleja. Se identificaron cinco componentes funcionales clave, a saber, el ácido 9,12-octadecadienoico, la hederagenina, el ácido 8-octadecadienoico, el ácido 9-octadecadienoico y el ácido 11 octadecadienoico. Los principales procesos biológicos implicados en su efecto contra la fibrosis hepática incluyen la respuesta hormonal, la regulación positiva del metabolismo del fosfato y la regulación positiva del metabolismo del fosfato. Los componentes celulares implican complejos receptores, balsas de membrana, microrregiones de membrana, etc. Las funciones moleculares implican principalmente la unión del factor de transcripción, la unión de la quinasa, la actividad de la quinasa, etc. Las vías de señalización principales incluyen la resistencia al inhibidor de la tirosina quinasa EGFR, la vía de señalización PI3K Akt, etc. Encontramos que en el análisis de enriquecimiento de la vía KEGG, el valor P de la resistencia al inhibidor de tirosina quinasa EGFR era relativamente pequeño, y había más genes enriquecidos en esta vía. Las dianas principales IL-6, AKT1, STAT3, etc. estaban todas enriquecidas en la vía de resistencia al inhibidor de la tirosina cinasa EGFR. La vía de resistencia al inhibidor de la tirosina cinasa EGFR es de gran importancia para el efecto antifibrosis hepática del CRTC, y la red de señales formada por su interacción con JAK-STAT, PI3K Akt y otras vías no puede ser ignorada en su mecanismo de acción. Múltiples estudios han demostrado que el eje de señalización IL-6/EGFR/STAT está implicado en varios procesos biológicos importantes, como el crecimiento celular, la proliferación, la diferenciación, la apoptosis y la regulación inmunitaria. La IL-6, como importante mediador inflamatorio en la respuesta inmunitaria del organismo, puede promover la activación de la señalización JAK/STAT. Cuando se une a los receptores, puede promover la activación de JAK1 y la fosforilación y transcripción de STAT3. La mayoría de los estudios han demostrado que STAT3 se activa con frecuencia en casi todos los sistemas fibróticos; en el hígado, la señalización STAT3 es una señal antiinflamatoria clave que controla la inflamación hepática, y su activación puede desempeñar funciones antiinflamatorias y de regulación inmunitaria en el proceso de fibrosis hepática. Además, el uso de inhibidores de STAT3 en modelos animales preclínicos ha demostrado una buena actividad antifibrótica, lo que indica que STAT3 es la verdadera diana para tratar las enfermedades fibróticas en pacientes. Se sabe que el EGFR es un factor regulador clave de la proliferación de las células hepáticas durante la fase inicial de la regeneración del hígado; entre todos los tejidos, el EGFR es el que más se expresa en las células hepáticas adultas, lo que indica su importante papel en el mantenimiento de la función hepática. En primer lugar, el EGF es un mediador soluble conocido que interviene en la activación de las CMH, y el EGFR puede mediar en la activación de las CMH y promover un fenotipo pro fibrótico. Su mecanismo exacto puede implicar la producción de especies reactivas de oxígeno en el tejido hepático. En segundo lugar, Fuchs et al. descubrieron en su estudio que los inhibidores del EGFR pueden inhibir la expresión de varios genes pro fibróticos conocidos en múltiples modelos de fibrosis hepática, lo que constituye la primera prueba de que la inhibición del EGFR puede revertir la fibrosis hepática. Por último, el EGFR puede unirse a sus ligandos específicos para formar dímeros, desencadenando la fosforilación de diversas proteínas efectoras y activando múltiples vías de señalización descendentes clásicas, como las vías del transductor de señales y activador transcripcional (STAT); el EGFR, como participante clave en todas las etapas de la respuesta hepática a la lesión, puede inducir la fosforilación clásica de STAT3 Tyr705, controlando así la proliferación y diferenciación de citocinas e inhibiendo la formación de fibrosis. Por lo tanto, la predicción de las dianas y vías principales a través de la farmacología de red, y la posterior verificación del efecto regulador del eje de señalización IL-6/EGFR/STAT3 predicho sobre la fibrosis hepática a través de experimentos, nos ayudará a comprender el mecanismo del efecto antifibrosis hepática del CRTC.
En experimentos con animales, los resultados de la tinción HE mostraron una mejora de la morfología patológica, como la inflamación y la infiltración, tras la administración, lo que indica que el CRTC puede aliviar la fibrosis hepática causada por el suero de cerdo. Otros resultados ELISA mostraron que los niveles de IL-6, EGFR, y STAT3 en el suero de las ratas del grupo modelo aumentaron significativamente, y todos fueron significativamente regulados a la baja después de la administración, mostrando una relación dosis-dependiente. Este estudio sugiere que el mecanismo de acción del CRTC en el tratamiento de la fibrosis hepática puede estar relacionado con el eje de señalización IL-6/EGFR/STAT3, proporcionando una cierta base para revelar el mecanismo moderno del tratamiento tradicional con CRTC de la fibrosis hepática, y también proporcionando referencias útiles para la investigación del mecanismo molecular de la farmacología de red y la tecnología de acoplamiento molecular para los fármacos tradicionales.