A Curcuma zedoaria és a Biejia gyógyszer hatásmechanizmusának feltárása a májfibrózis elleni küzdelemben a hálózati farmakológia, a molekuláris dokkolás és a kísérleti ellenőrzés alapján
A májfibrózis a májsejtek krónikus gyulladását és elhalását jelenti, amelyet különböző patogén tényezők folyamatos hatása okoz. A májban egyes nem parenchimális sejtek aktiválódnak, ami diffúz extracelluláris mátrix proliferációhoz, rostos proliferációhoz és kiegyensúlyozatlan rostlebomláshoz vezet a májban, ami a májban rostos kötőszöveti proliferációhoz vezet, és elindítja a májfibrózis folyamatát. A későbbi szakaszban a máj lebenyének átalakulása és pszeudolobulák képződése következik be, és a máj textúrája megkeményedik, ami a máj működési zavarához vezet, amelyet cirrózisnak nevezünk; A májfibrózis nem önálló betegség, hanem számos krónikus májbetegség közös patológiai folyamata. Egy felmérés szerint világszerte több mint 50 millió felnőtt szenved krónikus májbetegségben; Kínában mintegy 300 millió embert érint a májbetegség, ami a cirrózis okozta globális halálozások 11%-jét teszi ki. Ezért a májfibrózis megelőzésére és kezelésére szolgáló gyógyszerek megtalálása nagy jelentőséggel bír a májbetegségekben, például a májfibrózisban szenvedő betegek számára. A kutatások szerint a hagyományos kínai orvoslás és a vegyületkészítmények (mint például a Compound Biejia Ruangan tabletta/kapszula, Fuzheng Huayu tabletta/kapszula, Dahuang Zhechong tabletta stb.) jó terápiás hatással rendelkeznek a májfibrózis megelőzésében és kezelésében, és előnyük a több összetevő és célpont.
A májfibrózis a hagyományos kínai orvoslásban a "fájdalomcsillapítás", a "máj elzáródása", a "máj felhalmozódása" és a "felhalmozódás" kategóriájába tartozik. A Curcumae Rhizoma (CR) és a Trionycis Carapax (TC) gyakran használt gyógyszerek a májfibrózis klinikai kezelésében a hagyományos kínai orvoslásban. A TC bejut a májba, felpuhítja a kemény és szétoszlatja a csomókat, eltávolítja a vér pangását és megszünteti a tüneteket. A CR elősegíti a vérkeringést és eltávolítja a vér pangását, felpuhítja a keményet és elősegíti a pangást, valamint megszünteti a tüneteket és a csomókat. A kettőt kombinációban használjuk, hogy fokozzuk a vérkeringés elősegítésének, a vér pangásának megszüntetésének, valamint a kemény felpuhításának és a csomók eloszlatásának hatását. A modern farmakológiai vizsgálatok kimutatták, hogy a CR többféle hatásmechanizmuson keresztül képes kifejteni májfibrózis elleni hatását. Ezen túlmenően a TC-t tartalmazó különböző hagyományos kínai gyógyszerkészítmények javíthatják a betegek májfunkcióját és enyhíthetik a fibrózisfolyamatot. Klinikai és kísérletes vizsgálatok arra utalnak, hogy mind a CR, mind a TC egyértelmű májfibrózis-ellenes hatással rendelkezik, de a szinergista májfibrózis-ellenes hatásuk szinergikus mechanizmusát, amikor egy hatóanyagként kombinálják őket, még nem tisztázták. Ez a tanulmány különböző kutatási módszereket alkalmaz, mint például a hálózati farmakológia, a molekuláris dokkolási technológia és a kísérleti ellenőrzés, hogy feltárja a hagyományos gyógyszerek szerepét és lehetséges mechanizmusait a CRTC májfibrózis elleni anti-májfibrózisában az összetevők, a célpontok, a biológiai funkciók, a jelátviteli utak stb. szempontjából, remélve, hogy bizonyos alapot és hivatkozási alapot biztosít a CRTC májfibrózis elleni modern kutatásához.

A hagyományos kínai orvoslás modern jellemzőinek és mechanizmusainak tanulmányozása mindig is a hagyományos kínai orvoslás modern kutatásának egyik fő fókuszában állt. A Biejia és a Curcuma zedoaria a hagyományos kínai orvoslásban a májfibrózis klinikai kezelésében gyakran használt gyógyszerek. A klinikai gyakorlatban a kettőt gyakran felváltva használják, a vérkeringés elősegítése, a vér pangásának megszüntetése, a csomók lágyítása és szétoszlatása, valamint a májfibrózis elleni egyértelmű hatásuk révén. A két gyógyszer májfibrózis elleni szinergista hatásának konkrét mechanizmusa azonban sokáig nem volt világos.
Ez a cikk a modern hálózati farmakológiát használja először a CRTC és a májfibrózis metszéspontjainak szűrésére, majd egy PPI-hálózatot hoz létre az olyan alapvető célpontok szűrésére, mint az IL-6, AKT1, STAT3, PPARG stb. Közülük az IL-6 a legmagasabb fokú rangsorolással rendelkező kulcsfontosságú célpont. Az IL-6 a pro-inflammatorikus citokin család tagja, és hatással lehet különböző immunrendszeri és fiziológiai folyamatokra, például az akut fázisú fehérje termelésére (például C-reaktív fehérje, ferritin stb.), gyulladásra, antigén-specifikus immunválaszra, hematopoézisre, sejt apoptózisra, differenciálódásra és sejtanyagcserére. Ezenkívül a vizsgálatok azt találták, hogy a STAT3 jelátvitel aktiválása a májsejtekben általában javítja a májgyulladást és szabályozza a májfibrózis folyamatát a májsejtek károsodásának megelőzésével és a STAT1 jelátvitel gátlásával; a STAT3 szabályozhatja a fibroblasztokból a myofibroblasztokba való átmenetet és a mátrix metalloproteinázok és homológ gátló fehérjék átírását is, ezáltal javítja a májfibrózist az extracelluláris mátrix degradációjának szintjén. Az elemzés azt mutatja, hogy az IL-6 és a STAT3 nagy jelentőséggel bír a CRTC számára a májfibrózis elleni küzdelemben. ‍
A hálózati modell topológiai elemzéssel történő további elemzése feltárta, hogy a CRTC többkomponensű, többcélú farmakológiai hatásai összetett hálózatot alkotnak. Öt kulcsfontosságú funkcionális komponenst azonosítottak, nevezetesen a 9,12-oktadekadiensavat, a hederagenint, a 8-oktadekadiensavat, a 9-oktadekadiensavat és a 11-oktadekadiensavat. A májfibrózis elleni hatásában részt vevő fő biológiai folyamatok közé tartozik a hormonválasz, a foszfátanyagcsere pozitív szabályozása és a foszfátanyagcsere pozitív szabályozása. A sejtkomponensek receptorkomplexeket, membrántrafákat, membrán mikrorégiókat stb. foglalnak magukban. A molekuláris funkciók főként transzkripciós faktor kötődést, kináz kötődést, kináz aktivitást stb. tartalmaznak; A fő jelátviteli útvonalak közé tartozik az EGFR tirozinkináz inhibitor rezisztencia, PI3K Akt jelátviteli útvonal stb. Megállapítottuk, hogy a KEGG útvonalak gazdagodási elemzésében az EGFR tirozinkináz inhibitor rezisztencia P-értéke viszonylag kicsi volt, és több gén volt ebben az útvonalban gazdagodva. Az alapvető célpontok IL-6, AKT1, STAT3 stb. mind feldúsultak az EGFR tirozinkináz inhibitor rezisztencia útvonalban. Az EGFR tirozinkináz gátló rezisztencia útvonal nagy jelentőséggel bír a CRTC májfibrózis elleni hatása szempontjából, és a JAK-STAT, PI3K Akt és más útvonalakkal való kölcsönhatásából kialakuló jelhálózat nem hagyható figyelmen kívül a hatásmechanizmusában. Számos tanulmány kimutatta, hogy az IL-6/EGFR/STAT jelátviteli tengely számos fontos biológiai folyamatban, például a sejtnövekedésben, a proliferációban, a differenciálódásban, az apoptózisban és az immunszabályozásban vesz részt. Az IL-6, mint a szervezet immunválaszában fontos gyulladásos mediátor, elősegítheti a JAK/STAT jelátvitel aktiválódását. Amikor receptorokhoz kötődik, elősegítheti a JAK1 aktiválódását és a STAT3 foszforilációját és transzkripcióját. A legtöbb vizsgálat kimutatta, hogy a STAT3 gyakran aktiválódik szinte minden fibrotikus rendszerben; A májban a STAT3 jelátvitel kulcsfontosságú gyulladáscsökkentő jel, amely szabályozza a májgyulladást, és aktiválása gyulladáscsökkentő és immunszabályozó szerepet játszhat a májfibrózis folyamatában. Ezenkívül a STAT3-gátlók alkalmazása preklinikai állatmodellekben jó anti-fibrózisos aktivitást mutatott, ami azt jelzi, hogy a STAT3 a valódi célpont a fibrotikus betegségek kezelésében a betegeknél. Az EGFR a májregeneráció kezdeti szakaszában a májsejtek proliferációjának kulcsfontosságú szabályozó tényezőjeként ismert; az összes szövet közül az EGFR a felnőtt májsejtekben fejeződik ki a legnagyobb mértékben, ami a májfunkció fenntartásában betöltött fontos szerepére utal. Először is, az EGF ismert oldható mediátor, amely részt vesz a HSC aktivációban, és az EGFR közvetítheti a HSC aktivációt és elősegítheti a pro-fibrotikus fenotípust. Pontos mechanizmusa a májszövetben a reaktív oxigénfajok termelődését foglalhatja magában. Másodszor, Fuchs és munkatársai tanulmányukban megállapították, hogy az EGFR-gátlók több ismert profibrotikus gén expresszióját képesek gátolni több májfibrózis-modellben, ami az első bizonyíték arra, hogy az EGFR gátlása visszafordíthatja a májfibrózist. Végül, az EGFR képes specifikus ligandumaihoz kötődve dimereket képezni, amelyek különböző effektorfehérjék foszforilációját váltják ki, és számos klasszikus downstream jelátviteli útvonalat aktiválnak, például a jelátvivő és transzkripciós aktivátor (STAT) útvonalakat; az EGFR, mint a máj sérülésre adott válaszának minden szakaszában kulcsfontosságú résztvevő, képes a klasszikus STAT3 Tyr705 foszforilációt indukálni, ezáltal szabályozva a citokin proliferációt és differenciálódást, és gátolva a fibrózis kialakulását. Ezért az alapvető célpontok és útvonalak előrejelzése a hálózati farmakológia segítségével, valamint az előre jelzett IL-6/EGFR/STAT3 jelátviteli tengely májfibrózisra gyakorolt szabályozó hatásának további ellenőrzése kísérletek révén segít megérteni a CRTC májfibrózis-ellenes hatásának mechanizmusát.
Állatkísérletekben a HE-festés eredményei a patológiai morfológia, például a gyulladás és az infiltráció javulását mutatták a beadást követően, ami azt jelzi, hogy a CRTC képes enyhíteni a sertésszérum által okozott májfibrózist. További ELISA eredmények azt mutatták, hogy az IL-6, az EGFR és a STAT3 szintje a modellcsoportba tartozó patkányok szérumában jelentősen megemelkedett, és mindegyik jelentősen lecsökkent a beadást követően, ami dózisfüggő összefüggést mutat. Ez a tanulmány azt sugallja, hogy a CRTC hatásmechanizmusa a májfibrózis kezelésében az IL-6/EGFR/STAT3 jelátviteli tengelyhez kapcsolódhat, ami bizonyos alapot nyújt a májfibrózis hagyományos CRTC kezelésének modern mechanizmusának feltárásához, és hasznos hivatkozásokat nyújt a hálózati farmakológia molekuláris mechanizmusának kutatásához és a hagyományos gyógyszerek molekuláris dokkolási technológiájához.