Curcuma zedoaria ve Biejia ilacının karaciğer fibrozuyla mücadeledeki etki mekanizmasının ağ farmakolojisi, moleküler yerleştirme ve deneysel doğrulamaya dayalı olarak araştırılması
Karaciğer fibrozu, çeşitli patojenik faktörlerin sürekli etkisinin neden olduğu karaciğer hücrelerinin kronik enflamasyonu ve nekrozunu ifade eder. Karaciğerdeki bazı parankimal olmayan hücreler aktive olur, bu da karaciğerde yaygın ekstraselüler matriks proliferasyonu, fibröz proliferasyon ve dengesiz lif ayrışması ile sonuçlanarak karaciğerde fibröz bağ dokusu proliferasyonuna yol açar ve karaciğer fibrozu sürecini başlatır. Daha sonraki aşamada, karaciğer lobülü yeniden şekillenmesi ve psödolobül oluşumu meydana gelir ve karaciğer dokusu sertleşerek siroz adı verilen karaciğer fonksiyon bozukluğuna yol açar; Karaciğer fibrozu bağımsız bir hastalık değil, birçok kronik karaciğer hastalığında ortak bir patolojik süreçtir. Bir araştırma, dünya çapında 50 milyondan fazla yetişkinin kronik karaciğer hastalığından muzdarip olduğunu göstermektedir; Çin'de yaklaşık 300 milyon insan karaciğer hastalığından etkilenmektedir ve sirozdan kaynaklanan küresel ölümlerin 11%'sini oluşturmaktadır. Bu nedenle, karaciğer fibrozunu önleyecek ve tedavi edecek ilaçların bulunması, karaciğer fibrozu gibi karaciğer hastalıkları olan hastalar için büyük önem taşımaktadır. Araştırmalara göre, geleneksel Çin tıbbı ve bileşik preparatlar (Bileşik Biejia Ruangan Tabletleri/Kapsülleri, Fuzheng Huayu Tabletleri/Kapsülleri, Dahuang Zhechong Hapları vb. gibi) karaciğer fibrozunu önlemede ve tedavi etmede iyi terapötik etkilere sahiptir ve çoklu bileşen ve hedef avantajlarına sahiptir.
Karaciğer fibrozu, geleneksel Çin tıbbında "ağrı kesici", "karaciğer tıkanıklığı", "karaciğer birikimi" ve "birikim" kategorilerine aittir. Curcumae Rhizoma (CR) ve Trionycis Carapax (TC) geleneksel Çin tıbbında karaciğer fibrozunun klinik tedavisinde yaygın olarak kullanılan ilaçlardır. TC karaciğere girer, sertliği yumuşatır ve nodülleri dağıtır, kan stazını giderir ve semptomları ortadan kaldırır. CR kan dolaşımını teşvik eder ve kan stazını giderir, sertliği yumuşatır ve durgunluğu teşvik eder ve semptomları ve nodülleri ortadan kaldırır. Kan dolaşımını teşvik etme, kan stazını giderme, sertliği yumuşatma ve nodülleri dağıtma etkisini artırmak için ikisi birlikte kullanılır. Modern farmakolojik çalışmalar, CR'nin anti karaciğer fibrozu etkilerini çoklu etki mekanizmaları yoluyla gösterebileceğini göstermiştir. Buna ek olarak, TC'den oluşan çeşitli geleneksel Çin tıbbı bileşik preparatları hastaların karaciğer fonksiyonlarını iyileştirebilir ve fibroz sürecini hafifletebilir. Klinik ve deneysel çalışmalar, hem CR hem de TC'nin net karaciğer fibrozu karşıtı etkilere sahip olduğunu göstermektedir, ancak bir ilaç olarak birleştirildiklerinde sinerjik karaciğer fibrozu karşıtı etkilerinin spesifik mekanizması aydınlatılmamıştır. Bu çalışma, CRTC'nin anti karaciğer fibrozu üzerine modern araştırmalar için belirli bir temel ve referans sağlamayı umarak, bileşenler, hedefler, biyolojik işlevler, sinyal yolları vb. açılardan CRTC'nin anti karaciğer fibrozundaki geleneksel ilaçların rolünü ve olası mekanizmalarını araştırmak için ağ farmakolojisi, moleküler yerleştirme teknolojisi ve deneysel doğrulama gibi çeşitli araştırma yöntemlerini benimsemektedir.

Geleneksel Çin tıbbının modern özelliklerinin ve mekanizmalarının incelenmesi, geleneksel Çin tıbbındaki modern araştırmaların her zaman önemli bir odak noktası olmuştur. Biejia ve Curcuma zedoaria, geleneksel Çin tıbbında karaciğer fibrozunun klinik tedavisinde yaygın olarak kullanılan ilaçlardır. Klinik uygulamada, kan dolaşımını teşvik etme, kan stazını giderme, nodülleri yumuşatma ve dağıtma ve net bir anti karaciğer fibrozu etkisine sahip olma etkilerini gösteren bu ikisi genellikle birbirinin yerine kullanılır. Bununla birlikte, bu iki ilacın sinerjik anti karaciğer fibrozu etkilerinin spesifik mekanizması uzun süredir net değildir.
Bu makale, önce CRTC ve karaciğer fibrozunun kesişme hedeflerini taramak ve ardından IL-6, AKT1, STAT3, PPARG gibi çekirdek hedefleri taramak için bir PPI ağı oluşturmak için modern ağ farmakolojisini kullanmaktadır. Bunlar arasında, IL-6 en yüksek derece sıralamasına sahip anahtar hedeftir. IL-6, pro-inflamatuar sitokin ailesinin bir üyesidir ve akut faz protein üretimi (C-reaktif protein, ferritin vb.), inflamasyon, antijene özgü immün yanıt, hematopoez, hücre apoptozu, farklılaşma ve hücre metabolizması gibi çeşitli immün ve fizyolojik süreçleri etkileyebilir. Buna ek olarak, çalışmalar karaciğer hücrelerinde STAT3 sinyalinin aktivasyonunun genellikle karaciğer iltihabını iyileştirdiğini ve karaciğer hücresi hasarını önleyerek ve STAT1 sinyalini inhibe ederek karaciğer fibroz sürecini düzenlediğini bulmuştur; STAT3 ayrıca fibroblastlardan miyofibroblastlara geçişi ve matris metaloproteinazların ve bunların homolog inhibitör proteinlerinin transkripsiyonunu düzenleyebilir, böylece hücre dışı matris bozulması düzeyinde karaciğer fibrozunu iyileştirebilir. Analizler IL-6 ve STAT3'ün karaciğer fibrozuyla mücadelede CRTC için büyük öneme sahip olduğunu göstermektedir. ‍
Topolojik analiz kullanılarak ağ modelinin daha ileri analizi, CRTC'nin çok bileşenli çoklu hedefinin farmakolojik etkilerinin karmaşık bir ağ oluşturduğunu ortaya koymuştur. Beş temel fonksiyonel bileşen tanımlanmıştır: 9,12-oktadesadienoik asit, hederagenin, 8-oktadesadienoik asit, 9-oktadesadienoik asit ve 11 oktadesadienoik asit. Karaciğer fibrozunu önleyici etkisinde rol oynayan ana biyolojik süreçler arasında hormon yanıtı, fosfat metabolizmasının pozitif düzenlenmesi ve fosfat metabolizmasının pozitif düzenlenmesi yer almaktadır. Hücresel bileşenler reseptör kompleksleri, membran salları, membran mikro bölgeleri vb. içerir. Moleküler fonksiyonlar temel olarak transkripsiyon faktörü bağlanması, kinaz bağlanması, kinaz aktivitesi vb. içerir; Çekirdek sinyal yolları EGFR tirozin kinaz inhibitör direnci, PI3K Akt sinyal yolu vb. içerir. KEGG yolak zenginleştirme analizinde, EGFR tirozin kinaz inhibitör direncinin P-değerinin nispeten küçük olduğunu ve bu yolakta zenginleştirilmiş daha fazla gen olduğunu bulduk. Çekirdek hedefler IL-6, AKT1, STAT3, vb. hepsi EGFR tirozin kinaz inhibitörü direnç yolunda zenginleştirilmiştir. EGFR tirozin kinaz inhibitörü direnç yolu, CRTC'nin karaciğer fibrozunu önleyici etkisi için büyük önem taşımaktadır ve etki mekanizmasında JAK-STAT, PI3K Akt ve diğer yollarla etkileşiminin oluşturduğu sinyal ağı göz ardı edilemez. Çok sayıda çalışma, IL-6/EGFR/STAT sinyal ekseninin hücre büyümesi, çoğalması, farklılaşması, apoptoz ve bağışıklık düzenlemesi gibi çeşitli önemli biyolojik süreçlerde yer aldığını göstermiştir. IL-6, vücudun bağışıklık tepkisinde önemli bir enflamatuar aracı olarak, JAK/STAT sinyalinin aktivasyonunu teşvik edebilir. Reseptörlere bağlandığında, JAK1'in aktivasyonunu ve STAT3'ün fosforilasyonunu ve transkripsiyonunu teşvik edebilir. Çoğu çalışma, STAT3'ün neredeyse tüm fibrotik sistemlerde sıklıkla aktive olduğunu göstermiştir; Karaciğerde STAT3 sinyali, karaciğer iltihabını kontrol eden önemli bir anti-enflamatuar sinyaldir ve aktivasyonu, karaciğer fibrozu sürecinde anti-enflamatuar ve immün düzenleyici roller oynayabilir. Buna ek olarak, klinik öncesi hayvan modellerinde STAT3 inhibitörlerinin kullanımı iyi bir anti fibrotik aktivite göstermiştir, bu da STAT3'ün hastalarda fibrotik hastalıkların tedavisi için gerçek hedef olduğunu göstermektedir. EGFR'nin karaciğer rejenerasyonunun ilk aşamasında karaciğer hücresi proliferasyonu için kilit bir düzenleyici faktör olduğu bilinmektedir; tüm dokular arasında EGFR, yetişkin karaciğer hücrelerinde en yüksek oranda ifade edilir ve bu da karaciğer fonksiyonunun sürdürülmesindeki önemli rolünü gösterir. İlk olarak, EGF, HSC aktivasyonunda yer alan bilinen bir çözünür aracıdır ve EGFR, HSC aktivasyonuna aracılık edebilir ve pro fibrotik bir fenotipi teşvik edebilir. Kesin mekanizması karaciğer dokusunda reaktif oksijen türlerinin üretimini içerebilir. İkinci olarak, Fuchs ve arkadaşları çalışmalarında EGFR inhibitörlerinin çoklu karaciğer fibroz modellerinde bilinen birkaç pro fibrotik genin ekspresyonunu inhibe edebildiğini bulmuşlardır ki bu da EGFR'nin inhibe edilmesinin karaciğer fibrozunu tersine çevirebileceğine dair ilk kanıttır. Son olarak, EGFR dimerler oluşturmak için spesifik ligandlarına bağlanabilir, çeşitli efektör proteinlerin fosforilasyonunu tetikleyebilir ve sinyal dönüştürücü ve transkripsiyonel aktivatör (STAT) yolları gibi çoklu klasik aşağı akış sinyal yollarını aktive edebilir; EGFR, yaralanmaya karaciğer yanıtının tüm aşamalarında kilit bir katılımcı olarak, klasik STAT3 Tyr705 fosforilasyonunu indükleyebilir, böylece sitokin çoğalmasını ve farklılaşmasını kontrol edebilir ve fibroz oluşumunu inhibe edebilir. Bu nedenle, ağ farmakolojisi yoluyla temel hedeflerin ve yolakların tahmin edilmesi ve tahmin edilen IL-6/EGFR/STAT3 sinyal ekseninin karaciğer fibrozu üzerindeki düzenleyici etkisinin deneyler yoluyla daha fazla doğrulanması, CRTC'nin anti karaciğer fibrozu etkisinin mekanizmasını anlamamıza yardımcı olacaktır.
Hayvan deneylerinde, HE boyama sonuçları, uygulamadan sonra inflamasyon ve infiltrasyon gibi patolojik morfolojide iyileşme göstermiştir, bu da CRTC'nin domuz serumunun neden olduğu karaciğer fibrozunu hafifletebileceğini göstermektedir. Diğer ELISA sonuçları, model grup sıçanların serumundaki IL-6, EGFR ve STAT3 seviyelerinin önemli ölçüde arttığını ve doz bağımlı bir ilişki göstererek uygulamadan sonra hepsinin önemli ölçüde aşağı regüle edildiğini göstermiştir. Bu çalışma, karaciğer fibrozunun tedavisinde CRTC'nin etki mekanizmasının IL-6/EGFR/STAT3 sinyal ekseniyle ilişkili olabileceğini, karaciğer fibrozunun geleneksel CRTC tedavisinin modern mekanizmasını ortaya çıkarmak için belirli bir temel sağladığını ve ayrıca geleneksel ilaçlar için ağ farmakolojisi ve moleküler yerleştirme teknolojisinin moleküler mekanizma araştırması için yararlı referanslar sağladığını göstermektedir.