Exploration du mécanisme du chrysanthème à feuilles de mûrier dans le traitement de l'hypertension sur la base de la pharmacologie de réseau et de l'amarrage moléculaire
L'hypertension est une maladie génétique multigénique causée par des facteurs environnementaux et génétiques, caractérisée par une pression artérielle systémique élevée. Elle peut s'accompagner de lésions fonctionnelles ou organiques d'organes tels que le cœur, le cerveau et les reins. Il s'agit de l'une des maladies cardiovasculaires et cérébrovasculaires les plus courantes en Chine et d'un facteur de risque majeur d'accident vasculaire cérébral, de maladie coronarienne et d'insuffisance cardiaque. Avec l'augmentation du niveau de vie des Chinois, l'hypertension est en hausse. Si elle n'est pas traitée, elle affecte gravement la santé et la vie de l'homme. La médecine traditionnelle chinoise classe l'hypertension dans les catégories "maux de tête", "vertiges", "vertiges éoliens" et autres. L'étiologie et la pathogénie sont souvent dues au déséquilibre du qi, du sang, du yin et du yang dans les organes, et à la coexistence du vent, du feu, du flegme, de la stase sanguine et de la carence. La carence positive est la cause première, tandis que le mal est la cible. Dans la pratique clinique, l'hypertension est caractérisée par un mélange de déficience et d'excès. La médecine traditionnelle chinoise présente les caractéristiques suivantes : multi efficacité, augmentation de l'efficacité et réduction des effets secondaires, multi cible et traitement tourné vers l'avenir. Elle peut protéger les organes cibles, réduire les effets secondaires toxiques et améliorer la qualité de vie des patients hypertendus, jouant ainsi un rôle avantageux unique.

Le Folium Mori (FM) est la feuille séchée de Morus alba L. de la famille des Moraceae, tandis que le Flos Chrysanthemi (FC) est l'inflorescence séchée de Chrysanthem morifolium Ramat. de la famille des Asteraceae. Tous deux sont doux et froids, avec un corps léger, et pénètrent dans les méridiens des poumons et du foie. Ils sont couramment utilisés dans la pratique clinique en combinaison avec le brûleur supérieur pour éliminer la chaleur et le vent, et avec le brûleur inférieur pour éliminer la chaleur et calmer le foie, favoriser le yin et améliorer la vision. Dans le "Traité populaire sur les lésions dues au froid", Lingjiao Gouteng Tang est une combinaison des deux plantes, qui peut calmer le foie et le yang latent, dégager la chaleur et calmer le vent, et aider l'empereur à dégager la chaleur et à calmer le foie. Dans la pratique clinique, la combinaison des deux plantes peut souvent être utilisée pour traiter des symptômes tels que la chaleur du vent, le froid, la chaleur du poumon, la toux, l'apparition initiale de la maladie chaude, l'hyperactivité du yang du foie, les maux de tête et les vertiges, le gonflement et la douleur des yeux rouges, les vertiges des yeux sombres, les plaies, les abcès et les toxines. Les médecins modernes utilisent souvent le chrysanthème à feuilles de mûrier pour calmer et nettoyer le foie dans le cadre du traitement de l'hypertension, ce qui permet de soulager efficacement les symptômes tels que les maux de tête, les vertiges, le gonflement des yeux rouges et la douleur causés par l'hypertension. Cependant, la base matérielle et le mécanisme d'action du chrysanthème à feuilles de mûrier pour abaisser la tension artérielle ne sont pas encore clairs, et il existe peu de rapports de recherche. C'est pourquoi cette étude adopte la pharmacologie de réseau et les méthodes d'ancrage moléculaire pour analyser la substance pharmacologique du chrysanthème à feuilles de mûrier dans le traitement de l'hypertension, explorer son mécanisme moléculaire potentiel de réduction de la pression artérielle et fournir une base théorique pour la recherche expérimentale fondamentale et les applications cliniques connexes.

 

L'hypertension est le principal facteur de risque d'accident vasculaire cérébral et de maladie coronarienne, et l'un des principaux facteurs de mortalité dans le monde. L'étiologie et la pathogénie de la médecine traditionnelle chinoise sont complexes, avec des symptômes tels que l'insuffisance du yin, l'hyperactivité du yang, le mouvement du vent, l'humidité du flegme et l'obstruction de la stase sanguine. Le site de la maladie est principalement responsable du foie, des reins et de la rate. La médecine moderne estime que son apparition est influencée par de multiples liens, mécanismes (SRAA, stress oxydatif, inflammation, facteurs neuro-immunitaires, ARN non codant) et de multiples facteurs. Les feuilles de mûrier sont l'essence de Jixing, qui est bonne pour le vent, elles sont donc bonnes pour rechercher le vent " (de " Chengconvenient Reading "), tandis que les chrysanthèmes sont " l'élite qui obtient l'eau dorée, ce qui peut bénéficier aux deux organes de l'eau dorée. L'eau hydratante peut produire du feu, et l'or bénéfique peut rendre le bois plat " (extrait du " Compendium of Materia Medica "). Les feuilles de mûrier et les chrysanthèmes sont des paires médicinales classiques couramment utilisées dans la pratique clinique. Bien qu'il s'agisse de produits légers et plats, ils peuvent être bénéfiques pour les poumons et le foie, rendre l'eau des reins suffisante, nourrir la nature du foie, éliminer la chaleur du foie et traiter couramment les vertiges, les maux de tête, l'irritabilité, la rougeur du visage et les yeux rouges causés par l'hypertension. Cependant, les substances pharmacologiques spécifiques et les mécanismes d'action ne sont toujours pas clairs. Cette étude a utilisé le modèle de recherche de la pharmacologie des réseaux pour cribler 41 protéines agissant conjointement avec le chrysanthème à feuilles de mûrier et l'hypertension, impliquant 29 ingrédients actifs. L'analyse topologique a permis d'identifier 156 informations sur les cibles principales et 39 voies liées à l'hypertension, reflétant le mécanisme de l'action conjointe du chrysanthème à feuilles de mûrier "multi-composants, multi-cibles et multi-voies" dans le traitement de l'hypertension.
Selon le tableau 2 et la figure 2, les principaux ingrédients actifs pour traiter l'hypertension peuvent inclure la quercétine, le kaempférol, le β-carotène, l'acide arachidonique, l'acétine, la lutéoline, etc. Parmi eux, la quercétine et le kaempférol sont partagés par les feuilles de mûrier et les chrysanthèmes. La quercétine peut réduire le stress oxydatif, interférer avec le système rénine angiotensine aldostérone (SRAA) et améliorer la dépendance endothéliale et l'équilibre de l'endothéline-1 (ET-1) et du NO, améliorant ainsi la fonction endothéliale et abaissant la tension artérielle. Le kaempférol peut provoquer une vasodilatation dépendante de l'endothélium, inhiber le remodelage vasculaire causé par l'angiotensine II et améliorer la résistance à l'insuline chez les rats diabétiques de type II en inhibant les dommages inflammatoires IRS-1 IKK/NF - κ B, et il a un effet hypolipidémiant sur eux. Le β-carotène peut réduire l'oxydation des lipoprotéines de faible densité (LDL), éliminer les radicaux libres et prévenir les lésions vasculaires. L'acide arachidonique est le lipide contenu dans les feuilles de mûrier, qui a pour effet de prévenir l'athérosclérose et d'être antithrombotique. L'acacia et la lutéoline sont des flavonoïdes présents dans les chrysanthèmes. Les flavonoïdes totaux présents dans les chrysanthèmes peuvent réguler la voie médiée par le NO pour contrôler les canaux ioniques calciques et potassiques, et ont des effets protecteurs sur la vasodilatation. La lutéoline a également la capacité de piéger les radicaux libres et de protéger les cellules, et augmente de manière synergique l'activité antioxydante avec d'autres antioxydants dans l'organisme. En outre, 41 cibles thérapeutiques de l'ingrédient actif principal pour l'hypertension ont été recueillies, impliquant de multiples facteurs tels que l'inflammation, l'antioxydant, l'angiogenèse et le remodelage vasculaire, ce qui indique que le chrysanthème à feuilles de mûrier peut exercer des effets antihypertenseurs synergiques par le biais de composants et de cibles multiples.
L'analyse de la topologie du réseau est l'extraction multi-niveaux et multi-angles d'informations pertinentes à partir de systèmes de réseaux d'interactions protéiques, et le criblage de molécules de médicaments multi-cibles avec des nœuds de signaux spécifiques, fournissant une référence pour prédire les interrelations entre les médicaments et les maladies. Cette étude a analysé les interactions du réseau de protéines et les paramètres topologiques de 41 cibles clés, et a obtenu un réseau de cibles avec 156 nœuds et 3808 arêtes centrés sur EGFR, JUN et PRKCA. D'une part, les cibles clés ont fait l'objet d'une sélection plus poussée et, d'autre part, le réseau de gènes connexes a été élargi, ce qui a permis de démontrer l'enrichissement fonctionnel GO, l'analyse des voies KEGG et la validation de l'ancrage moléculaire. D'après les résultats de l'analyse topologique du tableau 3 et de la figure 3, combinés au tableau 1 et aux figures 2 et 6, on peut constater que les cibles clés comprennent JUN, MMP9, PTGS2, EGFR, CCND1, MMP1, SPP1, PRKCA, ELK1, IGFBP5, KIF5C, SH2D2A, MEP1B, F2, PZP, etc. Des études ont montré que la pathogenèse de l'hypertension est principalement liée à l'activation du SRAA, à l'hyperactivité du nerf sympathique, à la résistance à l'insuline, à la rétention d'eau et de sodium, à un transport anormal des ions membranaires et à un dysfonctionnement de l'endothélium vasculaire, entraînant une vasoconstriction, des lésions, un remodelage et une élévation de la pression artérielle. Parmi eux, la kinase Jun (JUN) régule divers gènes impliqués dans la prolifération, la migration, la production de ROS et la dégradation de la matrice extracellulaire des CMLV par régulation transcriptionnelle. La métalloprotéinase matricielle 9 (MMP9) est impliquée dans la dégradation de la matrice extracellulaire au cours des processus physiologiques normaux et peut participer à l'angiogenèse en libérant le facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGF). Par ailleurs, l'augmentation de l'activité de la métalloprotéinase matricielle 1 (MMP1) accroît le risque de dysfonctionnement microvasculaire lié à l'hypertension. La prostaglandine endoperoxyde synthase 2 (PTGS2) est un gène de réponse immédiate inductible qui peut être rapidement régulé à la hausse par les cytokines, les médiateurs inflammatoires, l'hypoxie et d'autres stimuli. Son principal produit, la prostaglandine, a des activités biologiques telles que la promotion de la prolifération cellulaire et de l'angiogenèse. Le récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) est largement répandu à la surface des cellules épithéliales, des fibroblastes, des kératinocytes et d'autres cellules de mammifères, jouant un rôle important dans la croissance, la prolifération et la différenciation cellulaires. La perte fonctionnelle ou l'activité anormale de facteurs clés de la voie de signalisation peut entraîner des maladies cardiovasculaires et des déficiences immunitaires. Le gène de la cycline D1 (CCND1) a pour fonction de réguler le cycle cellulaire, la croissance et la différenciation des cellules. Lorsque les cellules sont endommagées, les produits de transcription de l'ARNnc en amont du promoteur peuvent se lier à la protéine de liaison TLS. Le gène de la protéine kinase C - α (PRKCA) est un membre de la famille des protéines kinases C spécifiques de la sérine-thréonine, impliqué dans la contraction des muscles lisses vasculaires et la voie du facteur de croissance endothélial vasculaire, et impliqué dans la régulation des ions calcium et la contraction des muscles lisses vasculaires. L'ancrage moléculaire a confirmé les résultats du criblage des composants de la pharmacologie de réseau, indiquant que les cibles potentielles PTGS2, MMP9, MMP1 ont une bonne activité de liaison avec la quercétine et la lutéoline, et que PTGS2 a une bonne activité de liaison avec le kaempférol, le β-carotène, l'acétine, etc. En outre, la conformation de la liaison est stable, ce qui indique qu'il pourrait s'agir de composants et de cibles clés pour le traitement de l'hypertension par le chrysanthème à feuilles de mûrier.
Effectuer une analyse fonctionnelle GO et une analyse d'enrichissement des voies KEGG sur les cibles clés afin d'explorer plus avant le mécanisme d'action du chrysanthème à feuilles de mûrier dans le traitement de l'hypertension. Les résultats ont montré que le chrysanthème à feuilles de mûrier peut participer à la réaction du lipopolysaccharide, à la régulation positive de la prolifération des cellules musculaires lisses, à la réaction à l'hypoxie, au processus d'oxydoréduction, à la régulation du catabolisme des protéines et à d'autres processus biologiques. Dans l'espace extracellulaire, la membrane du réticulum endoplasmique, le radeau de la membrane cellulaire et d'autres parties, la liaison des enzymes, l'activité de la sérine endopeptidase, l'activité d'homopolymérisation des protéines, la liaison de l'hème, la liaison des protéines et d'autres réactions moléculaires se produisent, puis régulent la voie de signalisation de l'IL-17, la voie de signalisation de la contrainte de cisaillement des fluides et de l'athérosclérose, la voie de signalisation du TNF et la voie de signalisation de l'ARNmicro dans le cancer pour jouer un rôle hypotenseur. Les voies de signalisation du TNF et de l'IL-17 sont associées aux réponses inflammatoires. Une régulation anormale de la voie de signalisation du TNF peut entraîner des lésions des cellules endothéliales, une prolifération des cellules musculaires lisses, une augmentation de la résistance vasculaire périphérique et de l'hypertension. La voie de signalisation de l'IL-17 peut induire l'expression de cytokines pro-inflammatoires, de chimiokines et de métalloprotéinases dans divers tissus et cellules. La contrainte de cisaillement des fluides et la voie de signalisation de l'athérosclérose sont principalement liées à l'hémorhéologie. Une faible contrainte de cisaillement du flux sanguin peut facilement conduire à la formation de l'athérosclérose ou à la rupture de la plaque, aux dommages endothéliaux, à l'augmentation des niveaux de MMP-9 et de CRP, tandis qu'une contrainte de cisaillement du flux sanguin plus élevée est propice au maintien de la fonction normale de l'endothélium vasculaire, à la protection de l'intima vasculaire et à la prévention de l'hypertension. Les microARN (miARN) sont de petites molécules endogènes d'ARN non codant qui régulent principalement l'expression des gènes au niveau post-transcriptionnel. Ils peuvent inhiber la fonction du SRAA, réduire la rétention d'eau et de sodium et réguler l'expression des gènes SRF, IRF, GAX et autres, entraînant un dysfonctionnement endothélial et participant à l'apparition et au développement de l'hypertension en régulant l'expression du gène AT1R et du gène du récepteur minéralocorticoïde. Parallèlement, des cibles clés telles que PTGS2, JUN, MMP1, MMP9, CXCL2, etc. ont été significativement enrichies dans ces voies, ce qui démontre pleinement l'effet antihypertenseur synergique du chrysanthème à feuilles de mûrier avec de multiples cibles et voies.
En conclusion, cet article analyse systématiquement le mécanisme moléculaire du chrysanthème à feuilles de mûrier dans le traitement de l'hypertension au moyen de la pharmacologie de réseau et de l'ancrage moléculaire, et révèle que le chrysanthème à feuilles de mûrier peut agir sur de multiples cibles telles que JUN, MMP9, PTGS2, EGFR, CCND1, MMP1, PRKCA par le biais de la voie de signalisation de l'IL-17, La voie de signalisation du TNF et la voie de signalisation du microARN dans le cancer sont impliquées dans la relaxation vasculaire, le transport des ions calcium et sodium, la fonction endothéliale, la réponse inflammatoire, le métabolisme du glucose et des lipides et le stress oxydatif, et jouent un rôle dans la réduction de la pression artérielle. Cela prouve que le chrysanthème à feuilles de mûrier présente les caractéristiques d'effets synergiques à composantes multiples, à cibles multiples et à voies multiples dans le traitement de l'hypertension, ce qui ouvre la voie à une exploration plus poussée de sa substance pharmacologique et de son mécanisme d'action. D'autres expériences in vitro et in vivo sont nécessaires pour confirmer la corrélation intrinsèque et la cible de son réseau d'efficacité.