Exploración del mecanismo del crisantemo de hoja de morera en el tratamiento de la hipertensión basado en la farmacología de red y el acoplamiento molecular
La hipertensión es una enfermedad genética multigénica causada tanto por factores ambientales como genéticos, caracterizada por una presión arterial sistémica elevada. Puede ir acompañada de daños funcionales u orgánicos en órganos como el corazón, el cerebro y los riñones. Es una de las enfermedades cardiovasculares y cerebrovasculares más comunes en China y uno de los principales factores de riesgo de ictus, cardiopatía coronaria e insuficiencia cardiaca. Con el aumento del nivel de vida de los residentes chinos, la hipertensión va en aumento. Si no se trata, afecta gravemente a la salud y la vida humanas. La Medicina Tradicional China clasifica la hipertensión como "dolor de cabeza", "mareo", "mareo por viento" y otras categorías. La etiología y la patogénesis suelen deberse al desequilibrio de qi, sangre, yin y yang en los órganos, y a la coexistencia de viento, fuego, flema, estasis sanguínea y deficiencia. La deficiencia positiva es la causa fundamental, mientras que el mal es el objetivo. En la práctica clínica, la hipertensión se caracteriza por una mezcla de deficiencia y exceso. La medicina tradicional china tiene las características de ser multieficaz, aumentar la eficiencia y reducir los efectos secundarios, ser multiobjetivo y tener visión de futuro en el tratamiento. Puede proteger los órganos diana, reducir los efectos secundarios tóxicos y mejorar la calidad de vida de los pacientes hipertensos, desempeñando un papel ventajoso único.

Folium Mori (FM) es la hoja seca de Morus alba L. de la familia Moraceae, mientras que Flos Chrysanthemi (FC) es la inflorescencia seca de Chrysanthem morifolium Ramat. de la familia Asteraceae. Ambas son dulces y frías, de cuerpo ligero, y penetran en los meridianos pulmonares y hepáticos. Se suelen utilizar en la práctica clínica en combinación con el quemador superior para despejar el calor y el viento, y con el quemador inferior para despejar el calor y calmar el hígado, beneficiar el yin y mejorar la visión. En el "Tratado popular sobre el daño por frío", Lingjiao Gouteng Tang es una combinación de las dos hierbas, que puede calmar el hígado y el yang latente, despejar el calor y calmar el viento, y ayudar al emperador a despejar el calor y calmar el hígado. En la práctica clínica, la combinación de los dos a menudo se puede utilizar para tratar síntomas como el calor del viento frío, calor pulmonar tos, la aparición inicial de la enfermedad caliente, el hígado yang hiperactividad dolor de cabeza y mareos, hinchazón de los ojos rojos y el dolor, el ojo oscuro mareos, llagas, abscesos, y las toxinas. Los médicos modernos a menudo utilizan la medicina de crisantemo de hoja de morera para calmar el hígado y limpiar el hígado para el tratamiento de la hipertensión, que puede aliviar eficazmente los síntomas tales como dolor de cabeza, mareos, hinchazón de los ojos rojos y el dolor causado por la hipertensión. Sin embargo, la base material y el mecanismo de acción del crisantemo de hoja de morera para reducir la presión arterial aún no están claros, y existen pocos informes de investigación. Por lo tanto, este estudio adopta la farmacología de red y métodos de acoplamiento molecular para analizar la base farmacológica de la sustancia de la hoja de morera crisantemo en el tratamiento de la hipertensión, explorar su potencial mecanismo molecular de reducción de la presión arterial, y proporcionar una base teórica para la investigación experimental básica relacionada y aplicaciones clínicas.

 

La hipertensión es el principal factor de riesgo de accidente cerebrovascular y cardiopatía coronaria, y uno de los principales factores de mortalidad en todo el mundo. La etiología y la patogenia de la medicina tradicional china son complejas, con síntomas como la deficiencia de yin, la hiperactividad del yang, el movimiento del viento, la humedad de la flema y la obstrucción de la estasis sanguínea. La localización de la enfermedad afecta principalmente al hígado, los riñones y el bazo. La medicina moderna cree que en su aparición influyen múltiples vínculos, mecanismos (RAAS, estrés oxidativo, inflamación, factores neuroinmunitarios, ARN no codificante) y múltiples factores. Hojas de morera son la esencia de Jixing, que es bueno para el viento, por lo que son buenos en la búsqueda de viento "(de" Chengconvenient Reading "), mientras que los crisantemos son" la élite que obtener agua de oro, que puede beneficiar a los dos órganos de agua de oro. Hidratar el agua puede hacer que el fuego, y beneficiando de oro puede hacer que la madera plana "(de" Compendio de Materia Medica "). Las hojas de morera y los crisantemos son pares medicinales clásicos de uso común en la práctica clínica. Aunque son productos ligeros y planos, pueden beneficiar a los pulmones y al hígado, hacer que el agua del riñón sea suficiente, nutrir la naturaleza del hígado, eliminar el calor del hígado y tratar comúnmente los mareos, el dolor de cabeza, la irritabilidad, el enrojecimiento facial y los ojos rojos causados por la hipertensión. Sin embargo, las sustancias farmacológicas específicas y los mecanismos de acción aún no están claros. En este estudio se utilizó el modelo de investigación de farmacología en red para cribar 41 proteínas de acción conjunta del crisantemo de hoja de morera y la hipertensión, con 29 principios activos. El análisis topológico identificó 156 dianas principales y 39 vías relacionadas con la hipertensión, lo que refleja el mecanismo de acción conjunta del crisantemo de hoja de morera "multicomponente, multiobjetivo y multivía" en el tratamiento de la hipertensión.
Según la Tabla 2 y la Figura 2, los principales principios activos para tratar la hipertensión pueden ser la quercetina, el kaempferol, el β - caroteno, el ácido araquidónico, la acacetina, la luteolina, etc. Entre ellos, la quercetina y el kaempferol son compartidos por las hojas de morera y los crisantemos. La quercetina puede reducir el estrés oxidativo, interferir con el sistema renina angiotensina aldosterona (RAAS) y mejorar la dependencia endotelial y el equilibrio de endotelina-1 (ET-1) y NO, mejorando así la función endotelial y reduciendo la presión arterial. Kaempferol puede vasodilatación dependiente del endotelio, inhibir la remodelación vascular causada por la angiotensina II, y mejorar la resistencia a la insulina en ratas con diabetes tipo II mediante la inhibición de IKK/NF - κ B daño inflamatorio IRS-1, y tiene un efecto hipolipemiante en ellos. β - caroteno puede reducir la oxidación de lipoproteínas de baja densidad (LDL), eliminar los radicales libres, y prevenir el daño vascular. El ácido araquidónico es el lípido contenido en las hojas de morera, que tiene el efecto de prevenir la aterosclerosis y antitrombótico. La acacia y la luteolina son flavonoides presentes en los crisantemos. Los flavonoides totales de los crisantemos pueden regular la vía mediada por el NO para controlar los canales de iones de calcio y potasio, y tienen efectos protectores sobre la vasodilatación y la vasodilatación. La luteolina también tiene la capacidad de eliminar los radicales libres y proteger las células, y aumenta sinérgicamente la actividad antioxidante con otros antioxidantes del organismo. Además, se recogieron 41 dianas terapéuticas principales de los principios activos para la hipertensión, que implican múltiples factores como la inflamación, el antioxidante, la angiogénesis y la remodelación vascular, lo que indica que el crisantemo de hoja de morera puede ejercer efectos antihipertensivos sinérgicos a través de múltiples componentes y dianas.
El análisis topológico de redes es la minería multinivel y multiángulo de información relevante de sistemas de redes de interacción de proteínas, y el cribado de moléculas de fármacos multiobjetivo con nodos de señal específicos, proporcionando referencia para predecir las interrelaciones entre fármacos y enfermedades. Este estudio analizó las interacciones de redes de proteínas y los parámetros topológicos de 41 dianas clave, y obtuvo una red de dianas con 156 nodos y 3808 aristas centradas en EGFR, JUN y PRKCA. Por un lado, se examinaron más a fondo las dianas clave y, por otro, se amplió la red de genes relacionados, proporcionando pruebas para el enriquecimiento funcional GO, el análisis de vías KEGG y la validación de acoplamiento molecular. Según los resultados del análisis topológico de la Tabla 3 y la Figura 3, combinados con la Tabla 1 y las Figuras 2 y 6, se puede observar que las dianas clave incluyen JUN, MMP9, PTGS2, EGFR, CCND1, MMP1, SPP1, PRKCA, ELK1, IGFBP5, KIF5C, SH2D2A, MEP1B, F2, PZP, etc. Los estudios han demostrado que la patogénesis de la hipertensión está relacionada principalmente con la activación del RAAS, la hiperactividad del nervio simpático, la resistencia a la insulina, la retención de agua y sodio, el transporte anormal de iones de membrana y la disfunción endotelial vascular, lo que conduce a la vasoconstricción, la lesión, la remodelación y la presión arterial elevada. Entre ellos, la Jun quinasa (JUN) regula varios genes implicados en la proliferación, migración, producción de ROS y degradación de la matriz extracelular de las CMLV a través de la regulación transcripcional. La metaloproteinasa de matriz 9 (MMP9) interviene en la degradación de la matriz extracelular durante los procesos fisiológicos normales y puede participar en la angiogénesis mediante la liberación del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF). Mientras tanto, el aumento de la actividad de la metaloproteinasa de matriz 1 (MMP1) aumenta el riesgo de disfunción microvascular relacionada con la hipertensión. La prostaglandina endoperóxido sintasa 2 (PTGS2) es un gen inducible de respuesta inmediata que puede ser regulado rápidamente por citocinas, mediadores inflamatorios, hipoxia y otros estímulos. Su principal producto, la prostaglandina, tiene actividades biológicas como la promoción de la proliferación celular y la angiogénesis. El receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) está ampliamente distribuido en la superficie de las células epiteliales de mamíferos, fibroblastos, queratinocitos y otras células, y desempeña un papel importante en el crecimiento, la proliferación y la diferenciación celular. La pérdida funcional o la actividad anormal de factores clave de la vía de señalización pueden provocar enfermedades cardiovasculares e inmunodeficiencias. El gen de la ciclina D1 (CCND1) tiene la función de regular el ciclo celular, el crecimiento celular y la diferenciación celular. Cuando las células están dañadas, los productos de transcripción de LncRNA aguas arriba del promotor pueden unirse a la proteína de unión TLS. El gen de la proteína quinasa C - α (PRKCA) es un miembro de la familia de la proteína quinasa C específica de serina treonina, implicada en la contracción del músculo liso vascular y en la vía del factor de crecimiento endotelial vascular, e implicada en la regulación del ion calcio y en la contracción del músculo liso vascular. El acoplamiento molecular confirmó además los resultados del cribado de componentes de la farmacología de red, indicando que las dianas potenciales PTGS2, MMP9, MMP1 tienen una buena actividad de unión con quercetina y luteolina, y PTGS2 tiene una buena actividad de unión con kaempferol, β - caroteno, acacetina, etc. Además, la conformación de unión es estable, lo que indica que pueden ser componentes clave y objetivos para el tratamiento de la hipertensión con crisantemo de hoja de morera.
Realizar análisis funcionales GO y de enriquecimiento de vías KEGG en dianas clave para explorar más a fondo el mecanismo de acción del crisantemo de hoja de morera en el tratamiento de la hipertensión. Los resultados mostraron que el crisantemo de hoja de morera puede participar en la reacción del lipopolisacárido, la regulación positiva de la proliferación de células musculares lisas, la reacción a la hipoxia, el proceso redox, la regulación del catabolismo proteico y otros procesos biológicos. En el espacio extracelular, la membrana del retículo endoplásmico, la balsa de la membrana celular y otras partes, se produce la unión de enzimas, la actividad de la endopeptidasa de serina, la actividad de homopolimerización de proteínas, la unión del hemo, la unión de proteínas y otras reacciones moleculares, y luego regula la vía de señalización de la IL-17, la vía de señalización del estrés por cizallamiento de fluidos y la aterosclerosis, la vía de señalización del TNF y la vía de señalización del microARN en el cáncer para desempeñar un papel hipotensor. Las vías de señalización del TNF y la IL-17 están asociadas a respuestas inflamatorias. Una regulación anómala de la vía de señalización del TNF puede provocar daños en las células endoteliales, proliferación de células musculares lisas, aumento de la resistencia vascular periférica e hipertensión. La vía de señalización de la IL-17 puede inducir la expresión de citocinas proinflamatorias, quimiocinas y metaloproteinasas en diversos tejidos y células. El esfuerzo cortante del fluido y la vía de señalización aterosclerótica están relacionados principalmente con la hemorreología. Un menor estrés de cizallamiento del flujo sanguíneo es fácil que provoque la formación de aterosclerosis o la rotura de la placa, el daño endotelial, MMP-9, los niveles de CRP aumentan, y un mayor estrés de cizallamiento del flujo sanguíneo es propicio para mantener la función normal del endotelio vascular, proteger la íntima vascular y prevenir la hipertensión. Los microARN (miARN) son pequeñas moléculas endógenas de ARN no codificante que regulan principalmente la expresión génica a nivel postranscripcional. Pueden inhibir la función del RAAS, reducir la retención de agua y sodio, y regular la expresión de SRF, IRF, GAX y otros genes, lo que conduce a la disfunción endotelial y participa en la aparición y el desarrollo de la hipertensión mediante la regulación de la expresión del gen AT1R y el gen del receptor de mineralocorticoides. Al mismo tiempo, dianas clave como PTGS2, JUN, MMP1, MMP9, CXCL2, etc. se enriquecieron significativamente en estas vías, demostrando plenamente el efecto antihipertensivo sinérgico del crisantemo de hoja de morera con múltiples dianas y vías.
En conclusión, este trabajo analizó sistemáticamente el mecanismo molecular de la hoja de morera crisantemo en el tratamiento de la hipertensión por medio de la farmacología de red y acoplamiento molecular, y reveló que la hoja de morera crisantemo puede actuar sobre múltiples objetivos como JUN, MMP9, PTGS2, EGFR, CCND1, MMP1, PRKCA a través de IL-17 vía de señalización, la vía de señalización del estrés de cizallamiento del fluido y la aterosclerosis La vía de señalización del TNF y la vía de señalización del microRNA en el cáncer están implicadas en la relajación vascular, el transporte de iones de calcio y sodio, la función endotelial, la respuesta inflamatoria, el metabolismo de la glucosa y los lípidos, y el estrés oxidativo, y desempeñan un papel en la reducción de la presión arterial. Esto demuestra que el crisantemo de hoja de morera tiene las características de efectos sinérgicos multicomponente, multiobjetivo y multitrayectoria en el tratamiento de la hipertensión, lo que proporciona una dirección para seguir explorando la base de su sustancia farmacológica y su mecanismo de acción. Se necesitan más experimentos in vitro e in vivo para confirmar la correlación intrínseca y el objetivo de su red de eficacia.