Udforskning af mekanismen for krysantemum fra morbærblade i behandlingen af forhøjet blodtryk baseret på netværksfarmakologi og molekylær docking
Hypertension er en multi-genetisk sygdom forårsaget af både miljømæssige og genetiske faktorer, der er karakteriseret ved forhøjet systemisk arterielt blodtryk. Den kan ledsages af funktionelle eller organiske skader på organer som hjerte, hjerne og nyrer. Det er en af de mest almindelige kardiovaskulære og cerebrovaskulære sygdomme i Kina og en vigtig risikofaktor for slagtilfælde, koronar hjertesygdom og hjertesvigt. Med kinesernes stigende levestandard er forhøjet blodtryk stigende. Hvis det ikke behandles, har det alvorlige konsekvenser for menneskers sundhed og liv. Traditionel kinesisk medicin klassificerer hypertension som "hovedpine", "svimmelhed", "vindsvimmelhed" og andre kategorier. Ætiologien og patogenesen skyldes ofte ubalancen mellem qi, blod, yin og yang i organerne og sameksistensen af vind, ild, slim, blodstasis og mangel. Positiv mangel er den grundlæggende årsag, mens ondskab er målet. I klinisk praksis er hypertension karakteriseret ved en blanding af mangel og overskud. Traditionel kinesisk medicin er kendetegnet ved at være multi-effektiv, øge effektiviteten og reducere bivirkningerne, have flere mål og være fremadrettet i behandlingen. Den kan beskytte målorganer, reducere toksiske bivirkninger og forbedre livskvaliteten hos hypertensive patienter og spille en unik fordelagtig rolle.

Folium Mori (FM) er det tørrede blad af Morus alba L. i familien Moraceae, mens Flos Chrysanthemi (FC) er den tørrede blomsterstand af Chrysanthem morifolium Ramat. i familien Asteraceae. Begge er søde og kolde med en let krop og går ind i lungerne og leverens meridianer. De bruges ofte i klinisk praksis i kombination med den øverste brænder til at fjerne varme og vind, og den nederste brænder til at fjerne varme og berolige leveren, gavne yin og forbedre synet. I "Popular Treatise on Cold Damage" er Lingjiao Gouteng Tang en kombination af de to urter, som kan berolige leveren og latent yang, rense varme og berolige vinden og hjælpe kejseren med at rense varme og berolige leveren. I klinisk praksis kan kombinationen af de to ofte bruges til at behandle symptomer som vindvarmeforkølelse, lungevarmehoste, første udbrud af varm sygdom, lever yang hyperaktivitet hovedpine og svimmelhed, røde øjne hævelse og smerte, mørke øjne svimmelhed, sår, abscesser og toksiner. Moderne læger bruger ofte morbærbladkrysantemummedicin til at berolige leveren og rydde leveren til behandling af hypertension, hvilket effektivt kan lindre symptomer som hovedpine, svimmelhed, hævelse af røde øjne og smerter forårsaget af hypertension. Imidlertid er det materielle grundlag og virkningsmekanismen for morbærbladkrysantemum til sænkning af blodtrykket endnu ikke klart, og der er få forskningsrapporter. Derfor anvender denne undersøgelse netværksfarmakologi og molekylære dockingmetoder til at analysere det farmakologiske stofgrundlag for morbærbladkrysantemum i behandlingen af hypertension, udforske dets potentielle molekylære mekanisme for blodtryksreduktion og give teoretisk grundlag for relateret grundlæggende eksperimentel forskning og kliniske anvendelser.

 

Hypertension er den primære risikofaktor for slagtilfælde og koronar hjertesygdom og en af de vigtigste faktorer, der fører til død på verdensplan. Etiologien og patogenesen i traditionel kinesisk medicin er kompleks med symptomer som yin-mangel, yang-hyperaktivitet, vindbevægelse, slimfugtighed og blodstaseobstruktion. Sygdomsstedet er hovedsageligt ansvarligt for leveren, nyrerne og milten. Moderne medicin mener, at udbruddet påvirkes af flere forbindelser, mekanismer (RAAS, oxidativ stress, inflammation, neuroimmune faktorer, ikke-kodende RNA) og flere faktorer. Morbærblade er essensen af Jixing, som er god for vind, så de er gode til at søge efter vind "(fra" Chengconvenient Reading "), mens krysantemum er" eliten, der får gyldent vand, hvilket kan gavne de to organer med gyldent vand. Fugtgivende vand kan skabe ild, og gavnligt guld kan gøre træ fladt "(fra" Compendium of Materia Medica "). Morbærblade og krysantemum er klassiske medicinske par, der ofte bruges i klinisk praksis. Selvom de er lette og flade produkter, kan de gavne lungerne og leveren, gøre nyrevandet tilstrækkeligt, give næring til leverens natur, fjerne levervarme og almindeligvis behandle svimmelhed, hovedpine, irritabilitet, ansigtsrødme og røde øjne forårsaget af forhøjet blodtryk. De specifikke farmakologiske stoffer og virkningsmekanismer er dog stadig uklare. Denne undersøgelse brugte den netværksfarmakologiske forskningsmodel til at screene 41 samvirkende proteiner af morbærbladkrysantemum og hypertension, der involverer 29 aktive ingredienser. Topologisk analyse identificerede 156 kernemålsinformationer og 39 veje relateret til hypertension, hvilket afspejler mekanismen for den fælles virkning af morbærbladkrysantemum "multikomponent, multimål og multivej" i behandlingen af hypertension.
Ifølge tabel 2 og figur 2 kan de vigtigste aktive ingredienser til behandling af forhøjet blodtryk omfatte quercetin, kaempferol, β-caroten, arachidonsyre, acacetin, luteolin osv. Blandt dem deles quercetin og kaempferol af morbærblade og krysantemum. Quercetin kan reducere oxidativ stress, forstyrre renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAAS) og forbedre endotelafhængigheden og balancen mellem endothelin-1 (ET-1) og NO, hvorved endotelfunktionen forbedres og blodtrykket sænkes. Kaempferol kan endotelafhængig vasodilatation, hæmme vaskulær remodellering forårsaget af angiotensin II og forbedre insulinresistens hos type II-diabetesrotter ved at hæmme IKK/NF - κ B inflammatorisk skade IRS-1 og har en lipidsænkende effekt på dem. β-karoten kan reducere oxidationen af lavdensitetslipoprotein (LDL), eliminere frie radikaler og forhindre vaskulær skade. Arachidonsyre er det lipid, der er indeholdt i morbærblade, som har den virkning, at det forebygger åreforkalkning og er antitrombotisk. Acacia og luteolin er flavonoider, der findes i krysantemum. Totale flavonoider i krysantemum kan regulere den NO-medierede vej til at kontrollere calcium- og kaliumionkanaler og har beskyttende virkninger på vasodilation og vasodilation. luteolin har også evnen til at fjerne frie radikaler og beskytte celler og øger synergistisk antioxidantaktivitet med andre antioxidanter i kroppen. Derudover blev der indsamlet 41 terapeutiske mål for hypertension, der involverer flere faktorer såsom inflammation, antioxidant, angiogenese og vaskulær remodellering, hvilket indikerer, at morbærbladkrysantemum kan udøve synergistiske antihypertensive virkninger gennem flere komponenter og mål.
Netværkstopologianalyse er minedrift på flere niveauer og med flere vinkler af relevant information fra proteininteraktionsnetværkssystemer og screening af lægemiddelmolekyler med flere mål med specifikke signalknudepunkter, hvilket giver reference til forudsigelse af sammenhængen mellem lægemidler og sygdomme. Denne undersøgelse analyserede proteinnetværksinteraktioner og topologiske parametre for 41 nøglemål og opnåede et målnetværk med 156 knudepunkter og 3808 kanter centreret om EGFR, JUN og PRKCA. På den ene side blev nøglemål yderligere screenet, og på den anden side blev det relaterede gennetværk udvidet, hvilket gav bevis for GO-funktionel berigelse, KEGG-vejanalyse og molekylær dockingvalidering. Ifølge de topologiske analyseresultater i tabel 3 og figur 3, kombineret med tabel 1 og figur 2 og 6, kan det ses, at de vigtigste mål inkluderer JUN, MMP9, PTGS2, EGFR, CCND1, MMP1, SPP1, PRKCA, ELK1, IGFBP5, KIF5C, SH2D2A, MEP1B, F2, PZP osv. Undersøgelser har vist, at patogenesen af hypertension hovedsageligt er relateret til aktivering af RAAS, hyperaktivitet af sympatisk nerve, insulinresistens, vand- og natriumretention, unormal membranionstransport og vaskulær endoteldysfunktion, hvilket fører til vasokonstriktion, skade, remodeling og forhøjet blodtryk. Blandt dem regulerer Jun-kinase (JUN) forskellige gener, der er involveret i VSMC-proliferation, migration, ROS-produktion og nedbrydning af ekstracellulær matrix gennem transkriptionel regulering. Matrix metalloproteinase 9 (MMP9) er involveret i nedbrydningen af ekstracellulær matrix under normale fysiologiske processer og kan deltage i angiogenese ved at frigive vaskulær endotelial vækstfaktor (VEGF). I mellemtiden øger den øgede aktivitet af matrixmetalloproteinase 1 (MMP1) risikoen for hypertensionsrelateret mikrovaskulær dysfunktion. Prostaglandinendoperoxidsyntase 2 (PTGS2) er et inducerbart øjeblikkeligt responsgen, der hurtigt kan opreguleres af cytokiner, inflammatoriske mediatorer, hypoxi og andre stimuli. Dets hovedprodukt, prostaglandin, har biologiske aktiviteter som f.eks. at fremme celleproliferation og angiogenese. Den epidermale vækstfaktorreceptor (EGFR) er vidt udbredt på overfladen af pattedyrs epitelceller, fibroblaster, keratinocytter og andre celler og spiller en vigtig rolle i cellevækst, -spredning og -differentiering. Funktionelt tab eller unormal aktivitet af vigtige signalvejsfaktorer kan føre til hjerte-kar-sygdomme og immunsvigt. Cyclin D1-genet (CCND1) har den funktion at regulere cellecyklus, cellevækst og celledifferentiering. Når celler er beskadiget, kan transkriptionsprodukterne af LncRNA opstrøms for promotoren binde sig til TNA-bindende protein TLS. Proteinkinase C-α (PRKCA)-genet er medlem af den serintreoninspecifikke proteinkinase C-familie, der er involveret i vaskulær glat muskelsammentrækning og vaskulær endotelvækstfaktorvej og involveret i calciumionregulering og vaskulær glat muskelsammentrækning. Molekylær docking bekræftede yderligere komponentscreeningsresultaterne af netværksfarmakologi, hvilket indikerer, at potentielle mål PTGS2, MMP9, MMP1 har god bindingsaktivitet med quercetin og luteolin, og PTGS2 har god bindingsaktivitet med kaempferol, β - caroten, acacetin osv. Desuden er bindingskonformationen stabil, hvilket indikerer, at disse kan være nøglekomponenter og mål for behandling af hypertension med krysantemum fra morbærblade.
Udfør GO-funktionel og KEGG-vejberigelsesanalyse på nøglemål for yderligere at udforske virkningsmekanismen for morbærbladkrysantemum til behandling af hypertension. Resultaterne viste, at morbærbladkrysantemum kan deltage i reaktionen af lipopolysaccharid, positiv regulering af glat muskelcelleproliferation, hypoxireaktion, redoxproces, regulering af proteinkatabolisme og andre biologiske processer. I ekstracellulært rum, endoplasmatisk retikulummembran, cellemembranflåde og andre dele forekommer enzymbinding, serinendopeptidaseaktivitet, proteinhomopolymerisationsaktivitet, hæmbinding, proteinbinding og andre molekylære reaktioner og regulerer derefter IL-17-signalvejen, væskeskærstress og aterosklerose-signalvej, TNF-signalvej og mikroRNA-signalvej i kræft for at spille en hypotensiv rolle. TNF- og IL-17-signalvejene er forbundet med inflammatoriske reaktioner. Unormal regulering af TNF-signalvejen kan føre til skader på endotelceller, spredning af glatte muskelceller, øget perifer vaskulær modstand og forhøjet blodtryk. IL-17-signalvejen kan fremkalde ekspression af pro-inflammatoriske cytokiner, kemokiner og metalloproteinaser i forskellige væv og celler. Væskeforskydningsstress og aterosklerotisk signalvej er hovedsageligt relateret til hæmoræologi. Lavere blodgennemstrømningsforskydningsspænding er let at føre til dannelse af aterosklerose eller plakbrud, endotelskader, MMP-9, CRP-niveauer øges, og højere blodgennemstrømningsforskydningsspænding bidrager til at opretholde den normale funktion af vaskulært endotel, beskytte vaskulær intima og forhindre hypertension. MikroRNA'er (miRNA'er) er endogene ikke-kodende RNA-molekyler, der hovedsageligt regulerer genekspression på posttranskriptionsniveau. De kan hæmme funktionen af RAAS, reducere vand- og natriumretention og regulere ekspressionen af SRF, IRF, GAX og andre gener, hvilket fører til endoteldysfunktion og deltager i forekomsten og udviklingen af hypertension ved at regulere ekspressionen af AT1R-genet og mineralokortikoidreceptorgenet. Samtidig blev vigtige mål som PTGS2, JUN, MMP1, MMP9, CXCL2 osv. betydeligt beriget i disse veje, hvilket fuldt ud demonstrerer den synergistiske antihypertensive effekt af morbærbladkrysantemum med flere mål og veje.
Afslutningsvis analyserede denne artikel systematisk den molekylære mekanisme for morbærbladkrysantemum i behandlingen af hypertension ved hjælp af netværksfarmakologi og molekylær docking og afslørede, at morbærbladkrysantemum kan virke på flere mål såsom JUN, MMP9, PTGS2, EGFR, CCND1, MMP1, PRKCA gennem IL-17-signalvej, TNF-signalvejen og mikroRNA-signalvejen i kræft er involveret i vaskulær afslapning, calcium- og natriumiontransport, endotelfunktion, inflammatorisk respons, glukose- og lipidmetabolisme og oxidativ stress og spiller en rolle i at sænke blodtrykket. Dette beviser, at krysantemum fra morbærblade har karakter af multikomponent-, multimål- og flervejssynergistiske virkninger i behandlingen af forhøjet blodtryk, hvilket giver mulighed for yderligere udforskning af dets farmakologiske stofgrundlag og virkningsmekanisme. Der er behov for yderligere in vitro- og in vivo-eksperimenter for at bekræfte den iboende sammenhæng og målet for dets effektivitetsnetværk.