Az eperfa levél krizantém mechanizmusának feltárása a magas vérnyomás kezelésében a hálózati farmakológia és a molekuláris dokkolás alapján
A magas vérnyomás egy környezeti és genetikai tényezők által egyaránt okozott, több génből álló genetikai betegség, amelyet emelkedett szisztémás artériás vérnyomás jellemez. Olyan szervek, mint a szív, az agy és a vesék funkcionális vagy organikus károsodásával járhat együtt. Kínában az egyik leggyakoribb szív- és érrendszeri és agyi érrendszeri betegség, és a stroke, a koszorúér-betegség és a szívelégtelenség egyik fő kockázati tényezője. A kínai lakosok életszínvonalának emelkedésével a magas vérnyomás egyre növekszik. Ha nem kezelik, súlyosan befolyásolja az emberi egészséget és életet. A hagyományos kínai orvoslás a magas vérnyomást "fejfájás", "szédülés", "szélszédülés" és más kategóriákba sorolja. Az etiológia és a patogenezis gyakran a qi, a vér, a jin és a jang egyensúlyhiányára vezethető vissza a szervekben, valamint a szél, a tűz, a flegma, a vér pangása és a hiányosság együttes jelenlétére. A pozitív hiány a kiváltó ok, míg a rossz a célpont. A klinikai gyakorlatban a magas vérnyomást a hiány és a túlsúly keveréke jellemzi. A hagyományos kínai orvoslás jellemzői a többszörös hatékonyság, a hatékonyság növelése és a mellékhatások csökkentése, a többcélú és előremutató kezelés. Megvédheti a célszerveket, csökkentheti a toxikus mellékhatásokat és javíthatja a magas vérnyomásban szenvedő betegek életminőségét, egyedülállóan előnyös szerepet játszva.

A Folium Mori (FM) a Moraceae családba tartozó Morus alba L. szárított levele, míg a Flos Chrysanthemi (FC) az Asteraceae családba tartozó Chrysanthem morifolium Ramat. szárított virágzata. Mindkettő édes és hideg, könnyű testű, és a tüdő- és májmeridiánokba hatol. A klinikai gyakorlatban általában a felső égővel kombinálva használják a hő és a szél tisztítására, az alsó égővel pedig a hő tisztítására és a máj megnyugtatására, a yin javítására és a látás javítására. A "Népszerű értekezés a hidegkárosodásról" című műben a Lingjiao Gouteng Tang a két gyógynövény kombinációja, amely képes megnyugtatni a májat és a látens jangot, tisztítani a hőt és megnyugtatni a szelet, és segít a császárnak tisztítani a hőt és megnyugtatni a májat. A klinikai gyakorlatban a kettő kombinációja gyakran alkalmazható olyan tünetek kezelésére, mint a szélhő megfázás, tüdőhő köhögés, meleg betegség kezdeti megjelenése, máj yang hiperaktivitás fejfájás és szédülés, vörös szem duzzanat és fájdalom, sötét szem szédülés, sebek, tályogok és toxinok. A modern orvosok gyakran használják az eperfa levél krizantém gyógyszert a máj megnyugtatására és a máj tisztítására a magas vérnyomás kezelésére, ami hatékonyan enyhítheti a magas vérnyomás okozta tüneteket, mint például a fejfájás, szédülés, vörös szem duzzanat és fájdalom. Az eperfa levél krizantém vérnyomáscsökkentő hatásának anyagi alapja és hatásmechanizmusa azonban még nem világos, és kevés kutatási jelentés létezik. Ezért ez a tanulmány hálózati farmakológiai és molekuláris dokkolási módszereket alkalmaz, hogy elemezze az eperfa levél krizantém farmakológiai anyagának alapját a magas vérnyomás kezelésében, feltárja a vérnyomáscsökkentés potenciális molekuláris mechanizmusát, és elméleti alapot nyújtson a kapcsolódó kísérleti alapkutatásokhoz és klinikai alkalmazásokhoz.

 

A magas vérnyomás a stroke és a szívkoszorúér-betegség elsődleges kockázati tényezője, és világszerte az egyik legfontosabb halálhoz vezető tényező. A hagyományos kínai orvoslás etiológiája és patogenezise összetett, olyan tünetekkel, mint a jin hiány, a jang hiperaktivitás, a szélmozgás, a flegma nedvesség és a vér pangásának elzáródása. A betegség helye elsősorban a máj, a vese és a lép. A modern orvostudomány úgy véli, hogy kialakulását több kapcsolat, mechanizmus (RAAS, oxidatív stressz, gyulladás, neuroimmun tényezők, nem kódoló RNS) és több tényező befolyásolja. Az eperfa levelek a Jixing esszenciája, amely jó a szélnek, így jó a szél keresésében "(a" Chengconvenient Reading "), míg a krizantémok" az elit, amely arany vizet kap, amely előnyös lehet a két szerv arany víz. A nedvesítő víz tüzet tud csinálni, és az aranyat előnyösen használva a fát lapossá tudja tenni "(from" Compendium of Materia Medica "). Az eperfa levelek és a krizantémok a klinikai gyakorlatban gyakran használt klasszikus gyógypárok. Bár könnyű és lapos termékek, jótékonyan hatnak a tüdőre és a májra, elegendő vesevizet tesznek, táplálják a máj természetét, tisztítják a máj hőjét, és általában kezelik a magas vérnyomás okozta szédülést, fejfájást, ingerlékenységet, arcpírt és vörös szemeket. A konkrét farmakológiai anyagok és hatásmechanizmusok azonban még mindig nem tisztázottak. Ez a tanulmány a hálózati farmakológiai kutatási modellt használta az eperfa levél krizantém és a magas vérnyomás 41 együtt ható fehérjéjének szűrésére, 29 hatóanyagot bevonva. A topológiai elemzés 156 alapvető célinformációt és 39, a magas vérnyomással kapcsolatos útvonalat azonosított, ami tükrözi az eperfa levél krizantém együttes hatásának mechanizmusát "többkomponensű, többcélú és több útvonalú" a magas vérnyomás kezelésében.
A 2. táblázat és a 2. ábra szerint a magas vérnyomás kezelésére szolgáló fő hatóanyagok közé tartozhat a kvercetin, a kaempferol, a β-karotin, az arachidonsav, az acacetin, a luteolin stb. Közülük a kvercetin és a kaempferol az eperfa leveleivel és a krizantémokkal közös. A kvercetin csökkentheti az oxidatív stresszt, beavatkozhat a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszerbe (RAAS), és javíthatja az endotél függőségét és az endotelin-1 (ET-1) és az NO egyensúlyát, ezáltal javíthatja az endotél funkciót és csökkentheti a vérnyomást. A kaempferol képes endotélfüggő értágulásra, gátolja az angiotenzin II által okozott érrendszeri remodellinget, és javítja az inzulinrezisztenciát II. típusú cukorbeteg patkányoknál az IKK / NF - κ B gyulladásos IRS-1 károsodás gátlásával, és lipidcsökkentő hatással van rájuk. A β - karotin csökkentheti az alacsony sűrűségű lipoprotein (LDL) oxidációját, kiküszöbölheti a szabad gyököket és megelőzheti az érrendszeri károsodást. Az arachidonsav az eperfa levelekben található lipid, amely az ateroszklerózis megelőzésére és antitrombotikus hatású. Az akác és a luteolin a krizantémokban található flavonoidok. A krizantémokban található összes flavonoidok képesek szabályozni az NO által közvetített útvonalat a kalcium- és káliumion-csatornák szabályozására, és védőhatást gyakorolnak az értágulatra és az értágulatra. a luteolin is képes a szabad gyökök elszívására és a sejtek védelmére, és szinergikusan növeli az antioxidáns aktivitást más antioxidánsokkal a szervezetben. Ezenkívül 41 fő hatóanyag terápiás célpontot gyűjtöttek össze a magas vérnyomással kapcsolatban, amelyek több tényezőt, például gyulladást, antioxidánst, angiogenezist és érrendszeri átalakulást foglalnak magukban, ami azt jelzi, hogy az eperfa levél krizantém több összetevőn és célponton keresztül szinergista vérnyomáscsökkentő hatást fejthet ki.
A hálózati topológiaelemzés a fehérje kölcsönhatási hálózati rendszerekből származó releváns információk többszintű és többszögű bányászata, valamint a többcélú gyógyszermolekulák szűrése specifikus jelcsomópontokkal, amely referenciát biztosít a gyógyszerek és a betegségek közötti összefüggések előrejelzéséhez. Ez a tanulmány 41 kulcsfontosságú célpont fehérje hálózati kölcsönhatásait és topológiai paramétereit elemezte, és egy 156 csomóponttal és 3808 éllel rendelkező célhálózatot kapott, amelynek középpontjában az EGFR, a JUN és a PRKCA áll. Egyrészt a kulcsfontosságú célpontokat tovább szűrte, másrészt a kapcsolódó génhálózatot kibővítette, bizonyítékot szolgáltatva a GO funkcionális gazdagodásra, a KEGG útvonalelemzésre és a molekuláris dokkolás validálására. A 3. táblázatban és a 3. ábrán szereplő topológiai elemzési eredmények szerint, az 1. táblázattal és a 2. és 6. ábrával kombinálva, látható, hogy a kulcsfontosságú célpontok közé tartoznak a JUN, MMP9, PTGS2, EGFR, CCND1, MMP1, SPP1, PRKCA, ELK1, IGFBP5, KIF5C, SH2D2A, MEP1B, F2, PZP stb. A vizsgálatok kimutatták, hogy a magas vérnyomás patogenezise elsősorban a RAAS aktivációjával, a szimpatikus ideg hiperaktivitásával, az inzulinrezisztenciával, a víz- és nátriumretencióval, a membránok rendellenes iontranszportjával és az érrendszeri endotél diszfunkciójával függ össze, ami vazokonstrikcióhoz, sérüléshez, remodellinghez és emelkedett vérnyomáshoz vezet. Közülük a Jun-kináz (JUN) transzkripciós szabályozáson keresztül szabályozza a VSMC proliferációjában, migrációjában, ROS-termelésében és az extracelluláris mátrix degradációjában szerepet játszó különböző géneket. A mátrix metalloproteináz 9 (MMP9) részt vesz az extracelluláris mátrix lebontásában a normál fiziológiás folyamatok során, és a vaszkuláris endoteliális növekedési faktor (VEGF) felszabadításával részt vehet az angiogenezisben. Eközben a mátrix metalloproteináz 1 (MMP1) fokozott aktivitása növeli a magas vérnyomással összefüggő mikrovaszkuláris diszfunkció kockázatát. A prosztaglandin-endoperoxid-szintáz 2 (PTGS2) egy indukálható azonnali válasz gén, amely citokinek, gyulladásos mediátorok, hipoxia és más ingerek hatására gyorsan felszabályozható. Fő terméke, a prosztaglandin, olyan biológiai tevékenységekkel rendelkezik, mint a sejtproliferáció és az angiogenezis elősegítése. Az epidermális növekedési faktor receptor (EGFR) széles körben elterjedt az emlősök hámsejtjeinek, fibroblasztjainak, keratinocitáinak és más sejteknek a felszínén, és fontos szerepet játszik a sejtek növekedésében, proliferációjában és differenciálódásában. A kulcsfontosságú jelátviteli útvonal faktorainak funkcionális elvesztése vagy rendellenes aktivitása szív- és érrendszeri betegségekhez és immunhiányhoz vezethet. A ciklin D1 gén (CCND1) funkciója a sejtciklus, a sejtnövekedés és a sejtdifferenciálódás szabályozása. Ha a sejtek károsodnak, a promóter előtti LncRNS transzkripciós termékei kötődhetnek a TLS TNA-kötő fehérjéhez. A protein kináz C - α (PRKCA) gén a szerin-treonin specifikus protein kináz C család tagja, részt vesz az érrendszeri simaizom összehúzódásban és a vaszkuláris endoteliális növekedési faktor útvonalban, valamint részt vesz a kalciumionok szabályozásában és az érrendszeri simaizom összehúzódásban. A molekuláris dokkolás tovább erősítette a hálózati farmakológia komponensszűrési eredményeit, jelezve, hogy a potenciális célpontok PTGS2, MMP9, MMP1 jó kötődési aktivitással rendelkeznek a kvercetin és a luteolin, és a PTGS2 jó kötődési aktivitással rendelkezik a kaempferollal, β - karotinnal, acacetinnel stb. Ráadásul a kötési konformáció stabil, ami azt jelzi, hogy ezek lehetnek a magas vérnyomás eperfa levél krizantém kezelésének kulcsfontosságú összetevői és célpontjai.
Végezze el a GO funkcionális és KEGG útvonalak gazdagodási elemzését a kulcsfontosságú célpontokon, hogy tovább vizsgálja az eperfa levél krizantém hatásmechanizmusát a magas vérnyomás kezelésében. Az eredmények azt mutatták, hogy az eperfa levél krizantém részt vehet a lipopoliszacharid reakciójában, a simaizomsejtek proliferációjának pozitív szabályozásában, a hipoxia reakciójában, a redox folyamatokban, a fehérje katabolizmus szabályozásában és más biológiai folyamatokban. Az extracelluláris térben, az endoplazmatikus retikulum membránban, a sejtmembrán raftban és más részekben enzimkötés, szerin endopeptidáz aktivitás, fehérje homopolimerizációs aktivitás, hem kötés, fehérje kötés és más molekuláris reakciók történnek, majd szabályozzák az IL-17 jelátviteli útvonalat, a folyadék nyíró stressz és az ateroszklerózis jelátviteli útvonalat, a TNF jelátviteli útvonalat és a mikroRNS jelátviteli útvonalat a rákban, hogy hipotenzív szerepet játsszanak. A TNF és az IL-17 jelátviteli útvonalak a gyulladásos válaszokhoz kapcsolódnak. A TNF jelátviteli útvonal rendellenes szabályozása az endotélsejtek károsodásához, simaizomsejt-proliferációhoz, megnövekedett perifériás érellenálláshoz és magas vérnyomáshoz vezethet. Az IL-17 jelátviteli útvonal pro-inflammatorikus citokinek, kemokinek és metalloproteinázok expresszióját indukálhatja különböző szövetekben és sejtekben. A folyadéknyíró stressz és az ateroszklerotikus jelátviteli útvonal elsősorban a hemorheológiához kapcsolódik. Az alacsonyabb véráramlási nyíróstressz könnyen vezet az ateroszklerózis kialakulásához vagy a plakk repedéséhez, az endotél károsodásához, az MMP-9, CRP szintjének emelkedéséhez, a magasabb véráramlási nyíróstressz pedig elősegíti az érrendszeri endotél normál működésének fenntartását, az érrendszeri intima védelmét és a magas vérnyomás megelőzését. A mikroRNS-ek (miRNS-ek) endogén, nem kódoló RNS kis molekulák, amelyek elsősorban a génexpressziót szabályozzák a transzkripció utáni szinten. Gátolhatják a RAAS működését, csökkenthetik a víz- és nátriumretenciót, és szabályozhatják az SRF, IRF, GAX és más gének expresszióját, ami endothelialis diszfunkcióhoz vezet, és az AT1R gén és a mineralokortikoid receptor gén expressziójának szabályozásával részt vesznek a magas vérnyomás kialakulásában és fejlődésében. Ugyanakkor a kulcsfontosságú célpontok, mint a PTGS2, JUN, MMP1, MMP9, CXCL2 stb. jelentősen gazdagodtak ezekben az útvonalakban, teljes mértékben bizonyítva az eperfa levél krizantém szinergista vérnyomáscsökkentő hatását több célpont és útvonal segítségével.
Összefoglalva, ez a tanulmány szisztematikusan elemezte az eperfa levél krizantém molekuláris mechanizmusát a magas vérnyomás kezelésében a hálózati farmakológia és a molekuláris dokkolás segítségével, és kimutatta, hogy az eperfa levél krizantém több célpontra is hathat, mint például a JUN, MMP9, PTGS2, EGFR, CCND1, MMP1, PRKCA az IL-17 jelátviteli útvonalon keresztül, folyadéknyíró stressz és az ateroszklerózis jelátviteli útvonal A TNF jelátviteli útvonal és a mikroRNS jelátviteli útvonal a rákban részt vesz az érrendszeri relaxációban, a kalcium- és nátriumionok szállításában, az endotélfunkcióban, a gyulladásos válaszban, a glükóz- és lipidanyagcserében és az oxidatív stresszben, és szerepet játszik a vérnyomás csökkentésében. Ez bizonyítja, hogy az eperfa levél krizantém a magas vérnyomás kezelésében a többkomponensű, többcélú és többutas szinergista hatások jellemzőivel rendelkezik, irányt adva a farmakológiai anyagalap és a hatásmechanizmus további feltárásához. További in vitro és in vivo kísérletek szükségesek a hatékonysági hálózatának belső összefüggésének és célpontjának megerősítéséhez.