Dut yaprağı krizanteminin hipertansiyon tedavisindeki mekanizmasının ağ farmakolojisi ve moleküler yerleştirmeye dayalı olarak araştırılması
Hipertansiyon, hem çevresel hem de genetik faktörlerin neden olduğu, yüksek sistemik arteriyel kan basıncı ile karakterize çok genli genetik bir hastalıktır. Kalp, beyin ve böbrekler gibi organlarda fonksiyonel veya organik hasarla birlikte görülebilir. Çin'de yaygın kardiyovasküler ve serebrovasküler hastalıklardan biridir ve inme, koroner kalp hastalığı ve kalp yetmezliği için önemli bir risk faktörüdür. Çin'de yaşayanların yaşam standartlarının yükselmesiyle birlikte hipertansiyon da artış göstermektedir. Tedavi edilmediği takdirde insan sağlığını ve yaşamını ciddi şekilde etkilemektedir. Geleneksel Çin Tıbbı hipertansiyonu "baş ağrısı", "baş dönmesi", "rüzgar baş dönmesi" ve diğer kategoriler olarak sınıflandırır. Etiyoloji ve patogenez genellikle organlardaki qi, kan, yin ve yang dengesizliği ile rüzgar, ateş, balgam, kan stazı ve eksikliğin bir arada bulunmasından kaynaklanır. Pozitif eksiklik temel nedendir, kötülük ise hedeftir. Klinik uygulamada hipertansiyon, eksiklik ve fazlalığın bir karışımı ile karakterize edilir. Geleneksel Çin tıbbı çok etkili, verimliliği artıran ve yan etkileri azaltan, çok hedefli ve tedavide ileriye dönük özelliklere sahiptir. Hedef organları koruyabilir, toksik yan etkileri azaltabilir ve hipertansif hastaların yaşam kalitesini iyileştirerek benzersiz bir avantajlı rol oynayabilir.

Folium Mori (FM) Moraceae familyasından Morus alba L.'nin kurutulmuş yaprağı, Flos Chrysanthemi (FC) ise Asteraceae familyasından Chrysanthem morifolium Ramat.'ın kurutulmuş çiçek salkımıdır. Her ikisi de tatlı ve soğuktur, hafif bir gövdeye sahiptir ve akciğerler ile karaciğer meridyenlerine girer. Klinik uygulamada yaygın olarak ısı ve rüzgarı temizlemek için üst yakıcı ve ısıyı temizlemek ve karaciğeri sakinleştirmek, yin'e fayda sağlamak ve görüşü iyileştirmek için alt yakıcı ile birlikte kullanılırlar. "Soğuk Hasar Üzerine Popüler İnceleme "de, Lingjiao Gouteng Tang, karaciğeri ve gizli yangı sakinleştirebilen, ısıyı temizleyip rüzgarı sakinleştirebilen ve imparatorun ısıyı temizlemesine ve karaciğeri sakinleştirmesine yardımcı olan iki bitkinin bir kombinasyonudur. Klinik uygulamada, ikisinin kombinasyonu genellikle rüzgar sıcağı soğukluğu, akciğer sıcağı öksürüğü, sıcak hastalığın ilk başlangıcı, karaciğer yang hiperaktivitesi baş ağrısı ve baş dönmesi, kırmızı göz şişmesi ve ağrısı, koyu göz baş dönmesi, yaralar, apseler ve toksinler gibi semptomları tedavi etmek için kullanılabilir. Modern doktorlar, hipertansiyonun neden olduğu baş ağrısı, baş dönmesi, kırmızı göz şişmesi ve ağrı gibi semptomları etkili bir şekilde hafifletebilen hipertansiyon tedavisi için karaciğeri sakinleştirmek ve karaciğeri temizlemek için genellikle dut yaprağı krizantem ilacı kullanırlar. Bununla birlikte, dut yaprağı krizanteminin kan basıncını düşürmek için maddi temeli ve etki mekanizması henüz net değildir ve çok az araştırma raporu vardır. Bu nedenle, bu çalışmada hipertansiyon tedavisinde dut yaprağı krizanteminin farmakolojik madde temelini analiz etmek, kan basıncını düşürmenin potansiyel moleküler mekanizmasını araştırmak ve ilgili temel deneysel araştırmalar ve klinik uygulamalar için teorik temel sağlamak için ağ farmakolojisi ve moleküler yerleştirme yöntemleri benimsenmiştir.

 

Hipertansiyon, inme ve koroner kalp hastalığı için birincil risk faktörüdür ve dünya çapında ölüme yol açan en önemli faktörlerden biridir. Geleneksel Çin tıbbının etiyolojisi ve patogenezi karmaşıktır; yin eksikliği, yang hiperaktivitesi, rüzgar hareketi, balgam rutubeti ve kan stazı tıkanıklığı gibi semptomlar görülür. Hastalık bölgesinden esas olarak karaciğer, böbrekler ve dalak sorumludur. Modern tıp, hastalığın başlangıcının çoklu bağlantılar, mekanizmalar (RAAS, oksidatif stres, inflamasyon, nöroimmün faktörler, kodlamayan RNA) ve çoklu faktörlerden etkilendiğine inanmaktadır. Dut yaprakları rüzgar için iyi olan Jixing'in özüdür, bu nedenle rüzgar aramada iyidirler ("Chengconvenient Reading" den), krizantemler ise "altın suyu elde eden seçkinlerdir, bu da altın suyun iki organına fayda sağlayabilir. Nemlendirici su ateş yakabilir ve altından yararlanmak ahşabı düzleştirebilir "(Compendium of Materia Medica'dan). Dut yaprakları ve krizantemler klinik uygulamada yaygın olarak kullanılan klasik tıbbi çiftlerdir. Hafif ve düz ürünler olmalarına rağmen, akciğerlere ve karaciğere fayda sağlayabilir, böbrek suyunu yeterli hale getirebilir, karaciğer doğasını besleyebilir, karaciğer ısısını temizleyebilir ve genellikle hipertansiyonun neden olduğu baş dönmesi, baş ağrısı, sinirlilik, yüz kızarıklığı ve kırmızı gözleri tedavi edebilirler. Bununla birlikte, spesifik farmakolojik maddeler ve etki mekanizmaları hala belirsizdir. Bu çalışmada, 29 aktif bileşen içeren dut yaprağı krizanteminin ve hipertansiyonun birlikte etki eden 41 proteinini taramak için ağ farmakolojisi araştırma modeli kullanılmıştır. Topolojik analiz, hipertansiyon tedavisinde dut yaprağı krizanteminin "çok bileşenli, çok hedefli ve çok yollu" ortak etki mekanizmasını yansıtan 156 çekirdek hedef bilgisi ve hipertansiyonla ilgili 39 yol belirledi.
Tablo 2 ve Şekil 2'ye göre, hipertansiyon tedavisinde kullanılan ana etken maddeler arasında kuersetin, kaempferol, β - karoten, araşidonik asit, asasetin, luteolin vb. sayılabilir. Bunlar arasında kuersetin ve kaempferol dut yaprakları ve krizantem tarafından paylaşılır. Quercetin oksidatif stresi azaltabilir, renin anjiyotensin aldosteron sistemine (RAAS) müdahale edebilir ve endotel bağımlılığını ve endotelin-1 (ET-1) ve NO dengesini iyileştirebilir, böylece endotel fonksiyonunu iyileştirebilir ve kan basıncını düşürebilir. Kaempferol, endotele bağlı vazodilatasyon yapabilir, anjiyotensin II'nin neden olduğu vasküler yeniden şekillenmeyi inhibe edebilir ve IKK / NF - κ B enflamatuar hasarı IRS-1'i inhibe ederek tip II diyabet sıçanlarında insülin direncini iyileştirebilir ve bunlar üzerinde lipit düşürücü bir etkiye sahiptir. β - karoten, düşük yoğunluklu lipoproteinin (LDL) oksidasyonunu azaltabilir, serbest radikalleri ortadan kaldırabilir ve vasküler hasarı önleyebilir. Araşidonik asit, aterosklerozu önleme ve antitrombotik etkiye sahip olan dut yapraklarında bulunan lipittir. Akasya ve luteolin krizantemlerde bulunan flavonoidlerdir. Krizantemlerdeki toplam flavonoidler, kalsiyum ve potasyum iyon kanallarını kontrol etmek için NO aracılı yolu düzenleyebilir ve vazodilatasyon ve vazodilatasyon üzerinde koruyucu etkilere sahiptir. luteolin ayrıca serbest radikalleri temizleme ve hücreleri koruma yeteneğine sahiptir ve vücuttaki diğer antioksidanlarla sinerjik olarak antioksidan aktiviteyi arttırır. Buna ek olarak, hipertansiyon için enflamasyon, antioksidan, anjiyogenez ve vasküler yeniden şekillenme gibi birden fazla faktörü içeren 41 ana aktif bileşen terapötik hedefi toplanmıştır ve bu da dut yaprağı krizanteminin birden fazla bileşen ve hedef aracılığıyla sinerjik antihipertansif etkiler gösterebileceğini göstermektedir.
Ağ topolojisi analizi, protein etkileşim ağı sistemlerinden ilgili bilgilerin çok seviyeli ve çok açılı madenciliği ve belirli sinyal düğümlerine sahip çok hedefli ilaç moleküllerinin taranması, ilaçlar ve hastalıklar arasındaki karşılıklı ilişkilerin tahmin edilmesi için referans sağlar. Bu çalışmada 41 anahtar hedefin protein ağı etkileşimleri ve topolojik parametreleri analiz edilmiş ve EGFR, JUN ve PRKCA merkezli 156 düğüm ve 3808 kenarlı bir hedef ağı elde edilmiştir. Bir yandan anahtar hedefler daha fazla taranırken, diğer yandan ilgili gen ağı genişletilerek GO fonksiyonel zenginleştirme, KEGG yol analizi ve moleküler yerleştirme doğrulaması için kanıt sağlanmıştır. Tablo 3 ve Şekil 3'teki topolojik analiz sonuçlarına göre, Tablo 1 ve Şekil 2 ve 6 ile birlikte, anahtar hedeflerin JUN, MMP9, PTGS2, EGFR, CCND1, MMP1, SPP1, PRKCA, ELK1, IGFBP5, KIF5C, SH2D2A, MEP1B, F2, PZP, vb. içerdiği görülebilir. Çalışmalar, hipertansiyon patogenezinin esas olarak RAAS aktivasyonu, sempatik sinirin hiperaktivitesi, insülin direnci, su ve sodyum retansiyonu, anormal membran iyon taşınması ve vasküler endotel disfonksiyonu ile ilişkili olduğunu, bunun da vazokonstriksiyona, hasara, yeniden şekillenmeye ve yüksek kan basıncına yol açtığını göstermiştir. Bunlar arasında Jun kinaz (JUN), transkripsiyonel düzenleme yoluyla VSMC proliferasyonu, migrasyonu, ROS üretimi ve hücre dışı matris degradasyonunda yer alan çeşitli genleri düzenler. Matriks metalloproteinaz 9 (MMP9) normal fizyolojik süreçler sırasında hücre dışı matriksin parçalanmasında rol oynar ve vasküler endotelyal büyüme faktörü (VEGF) salgılayarak anjiyogeneze katılabilir. Bu arada, matriks metalloproteinaz 1'in (MMP1) artan aktivitesi hipertansiyona bağlı mikrovasküler işlev bozukluğu riskini artırır. Prostaglandin endoperoksit sentaz 2 (PTGS2), sitokinler, enflamatuar aracılar, hipoksi ve diğer uyaranlar tarafından hızla düzenlenebilen indüklenebilir bir acil yanıt genidir. Ana ürünü olan prostaglandin, hücre çoğalmasını ve anjiyogenezi teşvik etmek gibi biyolojik aktivitelere sahiptir. Epidermal büyüme faktörü reseptörü (EGFR) memeli epitel hücreleri, fibroblastlar, keratinositler ve diğer hücrelerin yüzeyinde yaygın olarak bulunur ve hücre büyümesi, çoğalması ve farklılaşmasında önemli bir rol oynar. Anahtar sinyal yolu faktörlerinin fonksiyonel kaybı veya anormal aktivitesi kardiyovasküler hastalıklara ve bağışıklık yetersizliğine yol açabilir. Siklin D1 geni (CCND1) hücre döngüsünü, hücre büyümesini ve hücre farklılaşmasını düzenleme işlevine sahiptir. Hücreler hasar gördüğünde, promotörün yukarısındaki LncRNA'nın transkripsiyon ürünleri TNA bağlayıcı protein TLS'ye bağlanabilir. Protein kinaz C - α (PRKCA) geni, serin treonin spesifik protein kinaz C ailesinin bir üyesidir, vasküler düz kas kasılması ve vasküler endotelyal büyüme faktörü yolunda yer alır ve kalsiyum iyonu regülasyonu ve vasküler düz kas kasılmasında rol oynar. Moleküler yerleştirme, ağ farmakolojisinin bileşen tarama sonuçlarını daha da doğrulayarak potansiyel hedefler PTGS2, MMP9, MMP1'in quercetin ve luteolin ile iyi bağlanma aktivitesine sahip olduğunu ve PTGS2'nin kaempferol, β - karoten, asasetin vb. ile iyi bağlanma aktivitesine sahip olduğunu göstermiştir. Dahası, bağlanma konformasyonu kararlıdır, bu da bunların hipertansiyonun dut yaprağı krizantem tedavisi için anahtar bileşenler ve hedefler olabileceğini gösterir.
Dut yaprağı krizanteminin hipertansiyon tedavisindeki etki mekanizmasını daha fazla araştırmak için anahtar hedefler üzerinde GO fonksiyonel ve KEGG yol zenginleştirme analizi gerçekleştirin. Sonuçlar, dut yaprağı krizanteminin lipopolisakkarit reaksiyonuna, düz kas hücresi proliferasyonunun pozitif düzenlenmesine, hipoksi reaksiyonuna, redoks sürecine, protein katabolizmasının düzenlenmesine ve diğer biyolojik süreçlere katılabileceğini göstermiştir. Hücre dışı alanda, endoplazmik retikulum membranında, hücre membranı salında ve diğer kısımlarda, enzim bağlanması, serin endopeptidaz aktivitesi, protein homopolimerizasyon aktivitesi, hem bağlanması, protein bağlanması ve diğer moleküler reaksiyonlar meydana gelir ve ardından IL-17 sinyal yolunu, sıvı kayma stresini ve ateroskleroz sinyal yolunu, TNF sinyal yolunu ve kanserde mikroRNA sinyal yolunu düzenleyerek hipotansif bir rol oynar. TNF ve IL-17 sinyal yolakları enflamatuar yanıtlarla ilişkilidir. TNF sinyal yolunun anormal düzenlenmesi endotel hücrelerinde hasara, düz kas hücresi proliferasyonuna, periferik vasküler direncin artmasına ve hipertansiyona yol açabilir. IL-17 sinyal yolu, çeşitli doku ve hücrelerde pro-enflamatuar sitokinlerin, kemokinlerin ve metaloproteinazların ekspresyonunu indükleyebilir. Sıvı kayma stresi ve aterosklerotik sinyal yolu temel olarak hemoreoloji ile ilgilidir. Düşük kan akışı kayma stresinin ateroskleroz veya plak rüptürü oluşumuna yol açması kolaydır, endotel hasarı, MMP-9, CRP seviyeleri artar ve daha yüksek kan akışı kayma stresi vasküler endotelin normal işlevini sürdürmeye, vasküler intimayı korumaya ve hipertansiyonu önlemeye yardımcı olur. MikroRNA'lar (miRNA'lar), esas olarak transkripsiyon sonrası düzeyde gen ifadesini düzenleyen endojen kodlamayan RNA küçük molekülleridir. RAAS fonksiyonunu inhibe edebilir, su ve sodyum retansiyonunu azaltabilir ve SRF, IRF, GAX ve diğer genlerin ekspresyonunu düzenleyerek endotel disfonksiyonuna yol açabilir ve AT1R geni ve mineralokortikoid reseptör geninin ekspresyonunu düzenleyerek hipertansiyonun oluşumuna ve gelişimine katılabilirler. Aynı zamanda, PTGS2, JUN, MMP1, MMP9, CXCL2, vb. gibi kilit hedefler bu yolaklarda önemli ölçüde zenginleştirilmiş ve dut yaprağı krizanteminin çoklu hedefler ve yolaklarla sinerjik antihipertansif etkisini tam olarak göstermiştir.
Sonuç olarak, bu makale dut yaprağı krizanteminin hipertansiyon tedavisindeki moleküler mekanizmasını ağ farmakolojisi ve moleküler yerleştirme yoluyla sistematik olarak analiz etmiş ve dut yaprağı krizanteminin IL-17 sinyal yolu aracılığıyla JUN, MMP9, PTGS2, EGFR, CCND1, MMP1, PRKCA gibi birden fazla hedef üzerinde etkili olabileceğini ortaya koymuştur, sıvı kesme stresi ve ateroskleroz sinyal yolu TNF sinyal yolu ve kanserdeki mikroRNA sinyal yolu vasküler gevşeme, kalsiyum ve sodyum iyonu taşınması, endotel fonksiyonu, enflamatuar yanıt, glikoz ve lipid metabolizması ve oksidatif stres ile ilgilidir ve kan basıncının düşürülmesinde rol oynar. Bu, dut yaprağı krizanteminin hipertansiyon tedavisinde çok bileşenli, çok hedefli ve çok yollu sinerjik etki özelliklerine sahip olduğunu kanıtlamakta ve farmakolojik madde temeli ve etki mekanizmasının daha fazla araştırılması için yön sağlamaktadır. Etki ağının içsel korelasyonunu ve hedefini doğrulamak için daha fazla in vitro ve in vivo deneylere ihtiyaç vardır.