Bufei Huoxue Kapsüllerinin pulmoner fibrozis tedavisindeki potansiyel etki mekanizmasının ağ farmakolojisine dayalı olarak araştırılması

Pulmoner fibrozis (PF), akciğer fibroblastlarının miyofibroblastlara aktivasyonu ve ekstraselüler matriks salgılanması ile karakterize kronik, geri dönüşümsüz interstisyel bir akciğer hastalığıdır. Bu hastalık, normal akciğer dokusu yapısının bozulduğu ve yerini anormal şekilde onarılmış skar dokusunun aldığı çeşitli akciğer hastalıklarının son evre tezahürüdür. İlerleyici ataklar şeklinde ortaya çıkan PF'nin çeşitli klinik alt tipleri vardır ve bunlar arasında en yaygın olanı idiyopatik PF'dir. Bu hastalığın nedeni şu anda bilinmemektedir, sağkalım süresi kısadır ve spesifik bir tedavi ilacı mevcut değildir. PF'nin insidans oranı ve mortalitesi her geçen yıl artmaktadır, özellikle pulmoner interstisyelin çeşitli solunum virüsleri tarafından tekrarlanan enfeksiyonu, hastalığı daha genç hale getirmektedir. Şu anda, klinikte hastalık için hala büyük bir bilgi boşluğu vardır. İki ilaç, pirfenidon ve nintedanib, klinik uygulamada yaygın olarak kabul görmesine rağmen, klinik etkinlikleri tatmin edici değildir.
PF, "pulmoner obstrüksiyon" veya "pulmoner impotans" gibi geleneksel Çin tıbbı hastalıkları kategorisine aittir. Hastalığın başlangıcında, uzun süreli öksürük, esas olarak qi eksikliğine bağlı "pulmoner obstrüksiyon" olarak ortaya çıkan eksikliğe yol açar; Hastalık gelişmeye devam eder ve geç aşamada, hem qi hem de yin eksikliği vardır ve bu da akciğer fonksiyon bozukluğuna neden olur. Uzun süreli hastalık öksürük ve hırıltıya yol açar, bu da akciğer yinini tüketir ve akciğer ısısına neden olur. Bu da yin sıvısının geri akmasına neden olarak akciğerlerde kuruluğa, besin kaybına ve nihayetinde akciğer iktidarsızlığına yol açabilir. Su Wen'in "İktidarsızlık Üzerine Deneme "sinde söylenen budur: "Akciğerler sıcaksa ve yapraklar kavrulmuşsa... o zaman iktidarsızlık meydana gelecektir." Bu hastalık ilk olarak qi eksikliğinden kaynaklanır ve ishale, terlemeye ve organları besleyecek vücut sıvılarının eksikliğine yol açar. Bu nedenle, klinik uygulamada akciğerleri beslemek ve yin terapisi, akciğer iktidarsızlığını tedavi ederken aynı zamanda qi'yi de desteklemek için kullanılır. Akciğerler yüz meridyene bakar ve su, tahıl ve öz taşıma işlevine sahiptir. Isı patojenleri akciğerlere zarar verdiğinde ve qi yin'i tükettiğinde, taşıma kaybolur ve organlar beslenmeden mahrum kalır, bu da iktidarsızlık sendromuna neden olur.
Bufei Huoxue Kapsül (BHC) Astragalus membranaceus, Paeonia lactiflora ve Fructus Psorale'den elde edilen aktif bileşenlerden yapılır ve akciğer hastalıkları için klinik uygulamada yaygın olarak kullanılır. Huangqi, dalak ve akciğer meridyenlerini düzenleyebilen tatlı ve hafif ılık bir yapıya sahiptir. Vücudu besleme, dış kısmı güçlendirme ve dalak ile orta kısmı tonifiye etme işlevlerine sahiptir; Kırmızı şakayık acı ve hafif soğuk bir yapıya sahiptir ve karaciğer meridyenine aittir. Isıyı temizleme, kanı soğutma, kan stazını dağıtma ve ağrıyı hafifletme etkilerine sahiptir; Psoralea sıcak bir yapıya sahiptir, böbrek ve dalak meridyenlerine geri döner. Qi'yi düzenleme, astımı hafifletme, böbrekleri tonifiye etme ve yang'ı güçlendirme işlevlerine sahiptir. Bu üç ilaç akciğerleri beslemek, böbrekleri güçlendirmek, kan dolaşımını teşvik etmek ve kan stazını gidermek için birlikte çalışır. Bu çalışma, BHC'nin anti PF etkisinin potansiyel mekanizmasını ağ farmakolojisi yöntemleriyle tahmin etmekte ve ağ farmakolojisinin sonuçlarını hayvan deneyleri yoluyla doğrulayarak geleneksel Çin tıbbının PF'yi önleme ve tedavisinin teorik temelini zenginleştirmekte ve BHC'nin klinik uygulaması için araştırma temeli sağlamaktadır.

Bir hastalık olarak, pulmoner disfonksiyon kronik öksürük ve hırıltılı solunum, akciğer qi eksikliği, organların disfonksiyonu ve vücudun qi'sini kontrol eden akciğerlerden kaynaklanmalıdır. Kan damarlarının dolaşımı elverişsizdir, dalak eksikliği ve aşırı rutubet ile birleştiğinde, sonuçta balgam pıhtılaşmasına ve kan stazına yol açar, bu da pulmoner eksiklik sendromunu şiddetlendirir ve bir kısır döngü oluşturur. Bu, PF'nin klinik ilerlemesinin geri dönüşü olmayan TCM patogenezidir. Qi eksikliği PF'nin başlangıcı için başlatıcı faktördür ve hastalık ilerledikçe, hastalığın son aşamalarında tıkanıklık kaçınılmazdır. İçsel Kanon açıkça belirtmektedir: "Kan bol olduğunda belirlenmeli; qi eksik olduğunda kontrol edilmeli ve indüklenmelidir. BHC, ana tedavi yöntemi ve latent ilaç formülasyonlarının geliştirilmesi için teorik temel olarak tam olarak bu yönteme dayanmaktadır.
Yukarıdaki çalışma, BHC'nin p38, MMP9 ve TNF - α hedefleri aracılığıyla TNF sinyal yoluna müdahale ederek anti PF işlevi gösterdiğini ortaya koymuştur. Tümör nekroz faktörü (TNF) 1970'lerde E A. Carswell ve araştırma ekibi tarafından geliştirilmiştir. 1958 yılına kadar mononükleer makrofajlar tarafından sentezlenen ve salgılanan TNF'nin spesifik olarak tanımlanmadığı keşfedilmiştir. Daha sonra bilim insanları yavaş yavaş NK hücreleri ve T lenfositleri de dahil olmak üzere diğer hücrelerin de TNF üretebildiğini keşfetti. Araştırmalar, TNF - α'nın yerel dokuların enflamatuar tepkisiyle yakından ilgili olduğunu göstermiştir, çünkü esas olarak NLRP3 cisimcikleri tarafından temsil edilen enflamatuar maddelerin üretimini teşvik edebilir, akciğer fibroblastlarının aktivasyonunu indükleyebilir ve hücre dışı matris salgılayabilir. Aynı zamanda TNF - α, tek başına veya kompleman C3A ve C5A ile birlikte hareket ederek sitotoksik etkiler gösterme kabiliyetiyle ortaya çıkan enflamatuar hasarı da şiddetlendirebilir. Özetle, TNF - α PF oluşumu ve gelişiminde çok önemli bir rol oynamaktadır. MMP'ler, ana işlevi ECM'yi bozmak olan çinko bağımlı proteazlardır. İlk kez 1961 yılında keşfedilmelerinden sonra, aynı aileden çok sayıda proteaz keşfedilmiştir. Normal koşullar altında MMP9'un aktivitesi çok düşüktür. Protein aktivasyonundan sonra, esas olarak ECM'nin degradasyonundan sorumludur. MMP9 aktivitesinin PF hastalarının akciğer dokusunda önemli ölçüde arttığı ve içeriğinin bronkoalveolar lavaj sıvısında önemli ölçüde arttığı doğrulanmıştır. Bunun ana nedeni ECM salgısının olumsuz etkilerini adaptif olarak ortadan kaldırmaktır. Son yıllarda, çeşitli biyolojik süreçlerin PF hastalığının oluşumu ile ilişkili olduğu bulunmuştur, bunlar arasında hücre apoptozu ve hücre döngüsü ile yakından ilişkili olan p38 proteini artan bir ilgi görmüştür. Tip II alveolar epitel hücrelerinde, mononükleer pulmoner makrofajlarda ve endotel hücrelerinde sentezlenen P38, enflamatuar hücre infiltrasyonuna, fibroblast farklılaşmasına ve diğer süreçlere aracılık ederek PF oluşumunun birçok aşamasına katılır. Son yıllarda ilgili literatürün okunmasıyla, p38 aracılı PF sürecinin temel olarak aşağıdaki noktaları içerdiği bulunmuştur: ilk olarak, TGF - β'nın PF oluşumunda anahtar bir molekül olduğu iyi bilinmektedir. p38, TGF - β sentezini teşvik eder, alveolar epitel hücrelerinde epitelyal mezenkimal geçişi (EMT) indükler ve fibroblastları aktive ederek PF oluşumuna katılır. İkinci olarak, p38, NF - κ B proteininin aktivitesini düzenler ve PF patogenezine katılır. NF - κ B, Rel protein ailesinin p65 ve p50 alt birimlerinden oluşan bir DNA bağlayıcı proteindir. Ökaryotik hücrelerde önemli bir transkripsiyon düzenleyicisidir ve enflamatuar genlerin ve TGF - β genlerinin transkripsiyonunu teşvik ederek erken pulmoner alveolar enflamasyonda (PF) immün yanıtın düzenlenmesine katılabilir. Üçüncü olarak, p38 fibroblastların çoğalması ve farklılaşmasının yanı sıra hücre dışı matris birikiminde de önemli bir rol oynar. Hayatta kalan miyofibroblastlarda p38, MMP'lerin mRNA transkripsiyonunu teşvik ederek PF hücre dışı matrisinin bozulmasına katılır.

Yukarıdaki analizden, bu çalışmada farklı şekilde ifade edilen üç proteinin (TNF - α, MMP-9, p38) hepsinin TNF sinyal yolundaki yukarı ve aşağı düğümlerde yer aldığı ve ifadelerinin PF'nin oluşumu ve gelişimi ile yakından ilişkili olduğu görülebilir. PF'nin moleküler biyoloji değişikliklerinde birden fazla yön ve sinyal yolu yer almaktadır. Buradan, geleneksel Çin tıbbı müdahalesinin özelliklerinin çok hedefli ve çok yollu etkiler olduğu görülebilir. Aynı zamanda, çeşitli yollar birbiriyle yakından ilişkilidir, birbirini etkiler ve düzenler. Bu aynı zamanda geleneksel Çin tıbbının etkilerinin genel konseptini de yansıtmaktadır. Bu çalışmada, üç proteindeki (TNF - α, MMP-9, p38) değişikliklerin model grupta önemli ölçüde yüksek ekspresyon gösterdiği bulunmuştur. Dozdaki değişikliklerle birlikte protein ekspresyonu da gradyan değişiklikleri ve konsantrasyon bağımlılığı sergilemiştir. Deneysel bölüm sadece sonraki araştırmalarımız için yön göstermekle kalmadı, aynı zamanda önceki ağ farmakolojisi bölümümüzdeki zenginleştirme analizi sonuçlarının bilimsel geçerliliğini de doğruladı.

Bu çalışmada yer alan BHC esas olarak kan dolaşımını teşvik etme ve kan stazını giderme yöntemiyle tedavi edilmektedir. Hastalığın nadir görülmesi ve etiyolojisinin karmaşıklığı nedeniyle, şu anda PF hakkında nispeten az güncel epidemiyolojik veri bulunmaktadır. Bununla birlikte, klinik olarak, insidans oranı önemli ölçüde artmaktadır; bunun nedeni yeni koronavirüsün uzun süreli varlığı, tekrarlanan enfeksiyon ve pulmoner interstisyumu tekrar tekrar uyaran diğer faktörler olabilir. COVID-19 tedavisinde önemli ilerlemeler kaydedilmiş olmasına rağmen, bu tür hastaların uzun vadeli sekelleri, özellikle de PF tedavisi için hala çözülmesi gereken birçok sorun vardır. Bilindiği gibi PF, kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH), bronşektazi ve amfizem dahil olmak üzere birçok akciğer hastalığının yavaş ilerlemesinin nihai sonucudur. PF'nin erken aşamalarında, esas olarak qi durgunluğu ve kan stazından, qi ve kanın zayıf dolaşımından ve akciğer beslenmesinin eksikliğinden kaynaklanır. Bu aşamanın özellikleri hızlı başlangıç, kısa döngü ve kolay kontroldür. Bu nedenle erken tedavi, qi ve yin beslenmesiyle desteklenen kan dolaşımını teşvik etmeye ve kan stazını gidermeye odaklanmalıdır; Son evre PF hastalarında, qi eksikliği ve nefes darlığı, zayıf yüzey savunması ve hassas akciğerler, dış patojenlerin istilasına daha duyarlıdır. Bu aşamanın özellikleri yavaş hastalık ilerlemesi, uzun döngü ve zor geri dönüşümdür. Bu aşamada, tedavi stratejisi esas olarak qi ve yin'i beslemeye odaklanmalı, kan dolaşımını teşvik ederek ve kan stazını gidererek desteklenmelidir. Bu çalışmada yer alan hayvan modeli, PF'nin erken akut başlangıç aşamasına uygundur ve tedavi esas olarak kan dolaşımını teşvik etmeye ve BHC'nin etkinliği ile uyumlu olan kan stazını gidermeye odaklanmalıdır. Bu, dolaylı olarak BHC'nin etkinliğini ve bilimselliğini ortaya koymakta ve ayrıca araştırma grubumuzun gelecekteki araştırmaları için yön sağlamaktadır.