Exploración del posible mecanismo de acción de Bufei Huoxue Cápsulas en el tratamiento de la fibrosis pulmonar basada en la farmacología de red.
La fibrosis pulmonar (FP) es una enfermedad pulmonar intersticial crónica e irreversible caracterizada por la activación de los fibroblastos pulmonares en miofibroblastos y la secreción de matriz extracelular. Esta enfermedad es la manifestación terminal de diversas enfermedades pulmonares, en las que la estructura normal del tejido pulmonar se ve alterada y sustituida por tejido cicatricial anormalmente reparado. Existen varios subtipos clínicos de FP, que se presentan como ataques progresivos, entre los cuales la FP idiopática es el tipo más común. Actualmente se desconoce la causa de esta enfermedad, que tiene un periodo de supervivencia corto y no dispone de fármacos específicos para su tratamiento. La tasa de incidencia y la mortalidad de la PF aumentan año tras año, especialmente por la infección repetida del intersticio pulmonar por diversos virus respiratorios, lo que hace que la enfermedad sea más joven. En la actualidad, sigue habiendo una gran laguna de conocimientos sobre la enfermedad en la clínica. Aunque dos fármacos, la pirfenidona y el nintedanib, están ampliamente aceptados en la práctica clínica, su eficacia clínica no es satisfactoria.
La PF pertenece a la categoría de enfermedades de la medicina tradicional china como la "obstrucción pulmonar" o la "impotencia pulmonar". Al inicio de la enfermedad, la tos prolongada provoca una deficiencia, que se manifiesta principalmente como "obstrucción pulmonar" debido a la deficiencia de qi; la enfermedad sigue desarrollándose y, en la fase tardía, se produce una deficiencia tanto de qi como de yin, lo que da lugar a una disfunción pulmonar. La enfermedad prolongada provoca tos y sibilancias, lo que agota el yin pulmonar y causa calor pulmonar. Esto puede provocar el reflujo del líquido yin, con la consiguiente sequedad y desecación de los pulmones, pérdida de nutrición y, en última instancia, impotencia pulmonar. Esto es lo que se dice en el "Ensayo sobre la impotencia" de Su Wen: "Si los pulmones están calientes y las hojas chamuscadas,... entonces se producirá la impotencia". Esta enfermedad está causada en primer lugar por la deficiencia de qi, que provoca diarrea, sudoración y falta de fluidos corporales para nutrir los órganos. Por lo tanto, en la práctica clínica, la nutrición de los pulmones y la terapia yin se utilizan para tratar la impotencia pulmonar al tiempo que se suplementa el qi. Los pulmones dan a los cien meridianos y tienen la función de transportar agua, granos y esencia. Cuando los patógenos del calor dañan los pulmones y el qi agota el yin, se pierde el transporte y los órganos se ven privados de nutrición, lo que provoca el síndrome de impotencia.
La cápsula Bufei Huoxue (BHC) está elaborada con ingredientes activos extraídos de Astragalus membranaceus, Paeonia lactiflora y Fructus Psorale, y se utiliza ampliamente en la práctica clínica para las enfermedades pulmonares. El Huangqi tiene una naturaleza dulce y ligeramente cálida, que puede regular los meridianos de bazo y pulmón. Tiene las funciones de nutrir el cuerpo, fortalecer el exterior y tonificar el bazo y el medio; la peonía roja tiene una naturaleza amarga y ligeramente fría, y pertenece al meridiano del hígado. Tiene los efectos de eliminar el calor, enfriar la sangre, dispersar la estasis sanguínea y aliviar el dolor; la psoralea tiene una naturaleza cálida, y pertenece a los meridianos del riñón y el bazo. Tiene las funciones de regular el qi, aliviar el asma, tonificar los riñones y fortalecer el yang. Los tres medicamentos actúan conjuntamente para nutrir los pulmones, fortalecer los riñones, promover la circulación sanguínea y eliminar la estasis sanguínea. Este estudio predice el mecanismo potencial del efecto anti-FP del BHC a través de métodos de farmacología de red, y verifica los resultados de la farmacología de red a través de experimentos con animales, enriqueciendo la base teórica de la medicina tradicional china para la prevención y el tratamiento de la PF y proporcionando una base de investigación para la aplicación clínica del BHC.
Como enfermedad, la disfunción pulmonar debe estar causada por tos crónica y sibilancias, deficiencia de qi pulmonar, disfunción de órganos y los pulmones controlan el qi del cuerpo. La circulación de los vasos sanguíneos es desfavorable, junto con la deficiencia de bazo y la humedad excesiva, lo que en última instancia conduce a la coagulación de la flema y la estasis sanguínea, que a su vez exacerba el síndrome de deficiencia pulmonar y forma un círculo vicioso. Esta es la patogénesis irreversible de la MTC de la progresión clínica de la PF. La deficiencia de Qi es el factor iniciador de la aparición de la PF, y a medida que la enfermedad progresa, la congestión es inevitable en las etapas finales de la enfermedad. El Canon Interno afirma claramente: 'Cuando la sangre es abundante, debe ser determinada; cuando el qi es deficiente, debe ser controlado e inducido'. El BHC se basa precisamente en este método como principal método de tratamiento y base teórica para desarrollar formulaciones de medicamentos latentes.
El estudio anterior descubrió que el BHC ejerce la función anti-FP interviniendo en la vía de señalización del TNF a través de objetivos p38, MMP9 y TNF - α. El factor de necrosis tumoral (TNF) fue desarrollado en la década de 1970 por E A. Carswell y su equipo de investigación descubrió que el TNF, que es sintetizado y secretado por los macrófagos mononucleares, no se definió específicamente hasta 1958. Posteriormente, los científicos descubrieron gradualmente que otras células, incluidas las células NK y los linfocitos T, también pueden producir TNF. La investigación ha demostrado que el TNF - α está estrechamente implicado en la respuesta inflamatoria de los tejidos locales, principalmente porque puede promover la producción de sustancias inflamatorias representadas por los cuerpos NLRP3, inducir la activación de los fibroblastos pulmonares y secretar matriz extracelular. Al mismo tiempo, el TNF - α también puede exacerbar el daño inflamatorio, manifestado en su capacidad para actuar solo o en conjunción con el complemento C3A y C5A, ejerciendo efectos citotóxicos. En resumen, el TNF - α desempeña un papel crucial en la formación y el desarrollo de la PF. Las MMP son proteasas dependientes de zinc cuya función principal es degradar la MEC. Tras su primer descubrimiento en 1961, se han descubierto múltiples proteasas de la misma familia. En condiciones normales, la actividad de la MMP9 es muy baja. Tras la activación de la proteasa, es la principal responsable de la degradación de la MEC. Se ha confirmado que la actividad de la MMP9 está significativamente aumentada en el tejido pulmonar de pacientes con PF, y su contenido está significativamente aumentado en el líquido de lavado broncoalveolar. La razón principal es eliminar de forma adaptativa los efectos adversos de la secreción de MEC. En los últimos años, se ha descubierto que varios procesos biológicos están asociados con la formación de la enfermedad de PF, entre los cuales la proteína p38, que está estrechamente relacionada con la apoptosis celular y el ciclo celular, ha recibido cada vez más atención. La p38, sintetizada en las células epiteliales alveolares de tipo II, los macrófagos pulmonares mononucleares y las células endoteliales, participa en múltiples etapas de la formación de la FP al mediar en la infiltración de células inflamatorias, la diferenciación de fibroblastos y otros procesos. A través de la lectura de la literatura relevante en los últimos años, se encontró que el proceso de PF mediada por p38 implica principalmente los siguientes puntos: en primer lugar, es bien sabido que el TGF - β es una molécula clave en la formación de PF. p38 promueve la síntesis de TGF - β, induce la transición epitelial mesenquimal (EMT) en las células epiteliales alveolares, y participa en la formación de PF mediante la activación de los fibroblastos. En segundo lugar, p38 regula la actividad de la proteína NF - κ B y participa en la patogénesis de la PF. NF - κ B es una proteína de unión al ADN compuesta por las subunidades p65 y p50 de la familia de proteínas Rel. Es un importante regulador de la transcripción en células eucariotas y puede participar en la regulación de la respuesta inmune en la inflamación alveolar pulmonar temprana (PF) mediante la promoción de la transcripción de genes inflamatorios y genes TGF - β. En tercer lugar, p38 desempeña un papel crucial en la proliferación y diferenciación de fibroblastos, así como en la deposición de matriz extracelular. En los miofibroblastos supervivientes, la p38 participa en la degradación de la matriz extracelular de FP promoviendo la transcripción del ARNm de las MMP.
A partir del análisis anterior, se puede ver que las tres proteínas expresadas diferencialmente (TNF - α, MMP-9, p38) en este estudio se encuentran en los nodos aguas arriba y aguas abajo en la vía de señalización del TNF, y su expresión está estrechamente relacionada con la aparición y el desarrollo de la PF. Múltiples aspectos y vías de señalización intervienen en los cambios de biología molecular de la FP. De lo anterior se desprende que las características de la intervención de la medicina tradicional china son los efectos multiobjetivo y multivía. Al mismo tiempo, las diversas vías están estrechamente relacionadas, influyéndose y regulándose mutuamente. También refleja el concepto general de los efectos de la medicina tradicional china. En este estudio, se encontró que los cambios en tres proteínas (TNF - α, MMP-9, p38) mostraron una alta expresión significativa en el grupo modelo. Con los cambios en la dosis, la expresión de proteínas también mostró cambios de gradiente y la dependencia de la concentración. La parte experimental no sólo señaló la dirección para nuestra investigación posterior, sino que también verificó la validez científica de los resultados del análisis de enriquecimiento en nuestra sección de farmacología de red anterior.
La HBP objeto de este estudio se trata principalmente con el método de promoción de la circulación sanguínea y eliminación de la estasis sanguínea. Debido a la rareza de la enfermedad y a la complejidad de su etiología, en la actualidad existen relativamente pocos datos epidemiológicos actualizados sobre la PF. Sin embargo, desde el punto de vista clínico, su tasa de incidencia está aumentando significativamente, lo que puede deberse a la existencia a largo plazo de nuevos coronavirus, infecciones repetidas y otros factores, que estimulan repetidamente el intersticio pulmonar. Aunque se han logrado avances significativos en el tratamiento de la COVID-19, aún quedan muchos problemas por resolver para las secuelas a largo plazo de estos pacientes, especialmente para el tratamiento de la PF. Como es bien sabido, la PF es el resultado final de la lenta progresión de muchas enfermedades pulmonares, como la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), las bronquiectasias y el enfisema. En las primeras fases de la PF, la causa principal es el estancamiento del qi y la estasis sanguínea, la mala circulación del qi y la sangre, y la falta de nutrición pulmonar. Las características de esta etapa son la aparición rápida, el ciclo corto y el control fácil. Por lo tanto, el tratamiento precoz debe centrarse en promover la circulación sanguínea y eliminar la estasis sanguínea, complementado con la nutrición del qi y el yin. En los pacientes con FP en fase terminal, la deficiencia de qi y la dificultad para respirar, la debilidad de las defensas superficiales y los pulmones delicados son más susceptibles a la invasión de patógenos externos. Las características de esta etapa son progresión lenta de la enfermedad, ciclo largo y reversión difícil. En esta etapa, la estrategia de tratamiento debe centrarse principalmente en nutrir el qi y el yin, complementado con la promoción de la circulación sanguínea y la eliminación de la estasis sanguínea. El modelo animal utilizado en este estudio corresponde a la fase de aparición aguda temprana de la PF, y el tratamiento debe centrarse principalmente en promover la circulación sanguínea y eliminar la estasis sanguínea, lo que concuerda con la eficacia del BHC. Esto revela indirectamente la eficacia y la cientificidad de BHC, y también proporciona dirección para futuras investigaciones de nuestro grupo de investigación.