Erforschung des potenziellen Wirkmechanismus von Bufei Huoxue-Kapseln bei der Behandlung von Lungenfibrose auf der Grundlage der Netzwerkpharmakologie

Die Lungenfibrose (PF) ist eine chronische, irreversible interstitielle Lungenerkrankung, die durch die Aktivierung von Lungenfibroblasten zu Myofibroblasten und die Sekretion von extrazellulärer Matrix gekennzeichnet ist. Diese Erkrankung ist das Endstadium verschiedener Lungenerkrankungen, bei denen die normale Struktur des Lungengewebes gestört und durch abnormal repariertes Narbengewebe ersetzt wird. Es gibt verschiedene klinische Subtypen der PF, die sich als fortschreitende Schübe darstellen, wobei die idiopathische PF die häufigste Form ist. Die Ursache dieser Krankheit ist derzeit nicht bekannt, die Überlebenszeit ist kurz und es gibt keine spezifischen Behandlungsmethoden. Die Inzidenzrate und die Sterblichkeitsrate der PF nehmen von Jahr zu Jahr zu, vor allem durch die wiederholte Infektion des Lungengewebes durch verschiedene Atemwegsviren, wodurch die Krankheit immer jünger wird. Derzeit besteht in der Klinik noch eine große Wissenslücke über diese Krankheit. Obwohl zwei Medikamente, Pirfenidon und Nintedanib, in der klinischen Praxis weithin akzeptiert sind, ist ihre klinische Wirksamkeit nicht zufriedenstellend.
PF gehört zu den Krankheiten der traditionellen chinesischen Medizin wie "pulmonale Obstruktion" oder "pulmonale Impotenz". Zu Beginn der Krankheit führt anhaltender Husten zu Mangelerscheinungen, die sich hauptsächlich als "Lungenobstruktion" aufgrund von Qi-Mangel äußern; die Krankheit entwickelt sich weiter, und im Spätstadium kommt es zu einem Mangel an Qi und Yin, was zu einer Lungenfunktionsstörung führt. Langfristige Erkrankungen führen zu Husten und Keuchen, was das Lungen-Yin erschöpft und Lungenhitze verursacht. Dies kann dazu führen, dass die Yin-Flüssigkeit zurückfließt, was zu Trockenheit und Austrocknung der Lunge, zum Verlust von Nährstoffen und schließlich zur Lungenimpotenz führt. So heißt es in der "Abhandlung über Impotenz" von Su Wen: "Wenn die Lungen heiß sind und die Blätter verbrannt sind, ... dann tritt Impotenz auf." Diese Krankheit wird zunächst durch Qi-Mangel verursacht, der zu Durchfall, Schwitzen und einem Mangel an Körperflüssigkeiten führt, die die Organe nähren. Daher wird in der klinischen Praxis die Ernährung der Lunge und die Yin-Therapie zur Behandlung der pulmonalen Impotenz eingesetzt, während gleichzeitig das Qi ergänzt wird. Die Lunge ist den hundert Meridianen zugewandt und hat die Aufgabe, Wasser, Körner und Essenz zu transportieren. Wenn Hitzeerreger die Lunge schädigen und das Qi das Yin erschöpft, geht der Transport verloren und die Organe werden nicht mehr mit Nährstoffen versorgt, was zum Impotenzsyndrom führt.
Bufei Huoxue Capsule (BHC) wird aus Wirkstoffen hergestellt, die aus Astragalus membranaceus, Paeonia lactiflora und Fructus Psorale extrahiert werden, und wird in der klinischen Praxis häufig bei Lungenerkrankungen eingesetzt. Huangqi hat einen süßen und leicht warmen Charakter, der die Milz- und Lungenmeridiane regulieren kann. Es hat die Funktionen, den Körper zu nähren, das Äußere zu stärken und die Milz und die Mitte zu tonisieren; Rote Pfingstrose hat eine bittere und leicht kalte Natur und gehört zum Lebermeridian. Sie hat die Wirkung, Hitze zu beseitigen, das Blut zu kühlen, Blutstauungen aufzulösen und Schmerzen zu lindern; Psoralea hat eine warme Natur und gehört zu den Nieren- und Milzmeridianen. Es hat die Funktion, das Qi zu regulieren, Asthma zu lindern, die Nieren zu tonisieren und das Yang zu stärken. Die drei Arzneimittel wirken zusammen, um die Lunge zu nähren, die Nieren zu stärken, die Blutzirkulation zu fördern und Blutstauungen zu beseitigen. In dieser Studie wird der potenzielle Mechanismus der Anti-PF-Wirkung von BHC durch Methoden der Netzwerkpharmakologie vorhergesagt und die Ergebnisse der Netzwerkpharmakologie durch Tierversuche verifiziert, wodurch die theoretische Grundlage der Prävention und Behandlung von PF durch die traditionelle chinesische Medizin bereichert und eine Forschungsgrundlage für die klinische Anwendung von BHC geschaffen wird.

Die Lungenfunktionsstörung als Krankheit muss durch chronischen Husten und Keuchen, einen Mangel an Lungen-Qi, eine Funktionsstörung der Organe und die Kontrolle des Qi des Körpers durch die Lunge verursacht werden. Die Zirkulation der Blutgefäße ist ungünstig, gepaart mit Milzmangel und übermäßiger Feuchtigkeit, was schließlich zu Schleimgerinnung und Blutstau führt, was wiederum das Syndrom des Lungenmangels verschlimmert und einen Teufelskreis bildet. Dies ist die unumkehrbare TCM-Pathogenese des klinischen Verlaufs von PF. Qi-Mangel ist der auslösende Faktor für das Auftreten von PF, und mit dem Fortschreiten der Krankheit ist eine Stauung im Endstadium der Krankheit unvermeidlich. Der Innere Kanon stellt klar fest: Wenn Blut im Überfluss vorhanden ist, sollte es bestimmt werden; wenn Qi im Mangel ist, sollte es kontrolliert und induziert werden". Das BHC basiert genau auf dieser Methode als Hauptbehandlungsmethode und theoretische Grundlage für die Entwicklung von latenten Arzneimittelformulierungen.
Die oben genannte Studie ergab, dass BHC eine Anti-PF-Funktion ausübt, indem es in den TNF-Signalweg über p38, MMP9 und TNF-α-Ziele eingreift. Der Tumor-Nekrose-Faktor (TNF) wurde in den 1970er Jahren von E. A. Carswell und seinem Forschungsteam entwickelt, das entdeckte, dass TNF, das von mononukleären Makrophagen synthetisiert und abgesondert wird, bis 1958 nicht spezifisch definiert war. In der Folge entdeckten die Wissenschaftler nach und nach, dass auch andere Zellen, darunter NK-Zellen und T-Lymphozyten, TNF produzieren können. Die Forschung hat gezeigt, dass TNF-α eng in die Entzündungsreaktion lokaler Gewebe involviert ist, vor allem weil es die Produktion von Entzündungsstoffen, die durch NLRP3-Körperchen repräsentiert werden, fördern, die Aktivierung von Lungenfibroblasten induzieren und extrazelluläre Matrix sezernieren kann. Gleichzeitig kann TNF-α auch Entzündungsschäden verschlimmern, was sich darin zeigt, dass es allein oder in Verbindung mit Komplement C3A und C5A zytotoxische Wirkungen entfalten kann. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass TNF-α eine entscheidende Rolle bei der Entstehung und Entwicklung von PF spielt. MMPs sind zinkabhängige Proteasen, deren Hauptaufgabe der Abbau der ECM ist. Nach ihrer ersten Entdeckung im Jahr 1961 wurden mehrere Proteasen derselben Familie entdeckt. Unter normalen Bedingungen ist die Aktivität von MMP9 sehr gering. Nach der Aktivierung des Proteins ist es hauptsächlich für den Abbau der ECM verantwortlich. Es wurde bestätigt, dass die Aktivität von MMP9 im Lungengewebe von PF-Patienten deutlich erhöht ist und dass ihr Gehalt in der bronchoalveolären Lavageflüssigkeit signifikant erhöht ist. Der Hauptgrund dafür ist die adaptive Eliminierung der nachteiligen Auswirkungen der ECM-Sekretion. In den letzten Jahren wurde festgestellt, dass verschiedene biologische Prozesse mit der Entstehung der PF-Krankheit in Verbindung stehen, wobei das p38-Protein, das in engem Zusammenhang mit der Zellapoptose und dem Zellzyklus steht, zunehmend Beachtung fand. P38, das in alveolären Epithelzellen vom Typ II, mononukleären Lungenmakrophagen und Endothelzellen synthetisiert wird, ist an mehreren Phasen der PF-Bildung beteiligt, indem es die Infiltration von Entzündungszellen, die Fibroblasten-Differenzierung und andere Prozesse vermittelt. Durch die Lektüre einschlägiger Literatur in den letzten Jahren wurde festgestellt, dass der Prozess der durch p38 vermittelten PF hauptsächlich die folgenden Punkte umfasst: Erstens ist bekannt, dass TGF-β ein Schlüsselmolekül bei der PF-Bildung ist. p38 fördert die Synthese von TGF-β, induziert den epithelialen mesenchymalen Übergang (EMT) in alveolären Epithelzellen und ist an der Bildung von PF durch die Aktivierung von Fibroblasten beteiligt. Zweitens reguliert p38 die Aktivität des NF-κ-B-Proteins und ist an der Pathogenese von PF beteiligt. NF-κ B ist ein DNA-bindendes Protein, das aus den Untereinheiten p65 und p50 der Rel-Proteinfamilie besteht. Es ist ein wichtiger Transkriptionsregulator in eukaryotischen Zellen und kann an der Regulierung der Immunreaktion bei der frühen pulmonalen Alveolarentzündung (PF) teilnehmen, indem es die Transkription von Entzündungsgenen und TGF-β-Genen fördert. Drittens spielt p38 eine entscheidende Rolle bei der Proliferation und Differenzierung von Fibroblasten sowie bei der Ablagerung von extrazellulärer Matrix. In überlebenden Myofibroblasten ist p38 am Abbau der extrazellulären PF-Matrix beteiligt, indem es die mRNA-Transkription von MMPs fördert.

Aus der obigen Analyse geht hervor, dass die drei unterschiedlich exprimierten Proteine (TNF-α, MMP-9, p38) in dieser Studie alle an vor- und nachgeschalteten Knotenpunkten des TNF-Signalwegs angesiedelt sind und ihre Expression eng mit dem Auftreten und der Entwicklung von PF zusammenhängt. Mehrere Aspekte und Signalwege sind an den molekularbiologischen Veränderungen der PF beteiligt. Daraus lässt sich ableiten, dass die Intervention der traditionellen chinesischen Medizin auf mehrere Ziele und Signalwege abzielt. Gleichzeitig sind die verschiedenen Signalwege eng miteinander verbunden und beeinflussen und regulieren sich gegenseitig. Dies spiegelt auch das Gesamtkonzept der Wirkungen der traditionellen chinesischen Medizin wider. In dieser Studie wurde festgestellt, dass die Veränderungen bei drei Proteinen (TNF-α, MMP-9, p38) eine signifikant hohe Expression in der Modellgruppe zeigten. Mit der Veränderung der Dosis zeigte die Proteinexpression auch Gradientenveränderungen und Konzentrationsabhängigkeit. Der experimentelle Teil zeigte nicht nur die Richtung für unsere weitere Forschung auf, sondern bestätigte auch die wissenschaftliche Gültigkeit der Ergebnisse der Anreicherungsanalyse in unserem früheren Abschnitt über Netzwerkpharmakologie.

Das in dieser Studie untersuchte BHC wird hauptsächlich mit der Methode der Durchblutungsförderung und der Beseitigung von Blutstauungen behandelt. Aufgrund der Seltenheit der Krankheit und der Komplexität ihrer Ätiologie gibt es derzeit relativ wenige aktuelle epidemiologische Daten über PF. Klinisch gesehen steigt die Inzidenzrate jedoch deutlich an, was möglicherweise auf das langfristige Vorhandensein neuartiger Coronaviren, wiederholte Infektionen und andere Faktoren zurückzuführen ist, die das pulmonale Interstitium wiederholt stimulieren. Obwohl bei der Behandlung von COVID-19 erhebliche Fortschritte erzielt wurden, gibt es noch viele Probleme bei den Langzeitfolgen dieser Patienten zu lösen, insbesondere bei der Behandlung von PF. Bekanntlich ist PF das Endergebnis des langsamen Fortschreitens vieler Lungenkrankheiten, einschließlich der chronisch obstruktiven Lungenerkrankung (COPD), Bronchiektasen und Emphyseme. In den frühen Stadien der PF wird sie hauptsächlich durch Qi-Stagnation und Blutstau, schlechte Zirkulation von Qi und Blut und mangelnde Lungenernährung verursacht. Die Merkmale dieses Stadiums sind ein schneller Beginn, ein kurzer Zyklus und eine leichte Kontrolle. Daher sollte sich die frühe Behandlung auf die Förderung der Blutzirkulation und die Beseitigung des Blutstaus konzentrieren, ergänzt durch die Ernährung von Qi und Yin. Bei PF-Patienten im Endstadium sind Qi-Mangel und Kurzatmigkeit, eine schwache Oberflächenabwehr und eine empfindliche Lunge anfälliger für das Eindringen von externen Krankheitserregern. Die Merkmale dieses Stadiums sind ein langsames Fortschreiten der Krankheit, ein langer Zyklus und eine schwierige Umkehrung. In diesem Stadium sollte sich die Behandlungsstrategie hauptsächlich auf die Ernährung von Qi und Yin konzentrieren, ergänzt durch die Förderung der Blutzirkulation und die Beseitigung von Blutstauungen. Das an dieser Studie beteiligte Tiermodell entspricht dem frühen akuten Stadium der PF, und die Behandlung sollte sich hauptsächlich auf die Förderung der Blutzirkulation und die Beseitigung des Blutstaus konzentrieren, was mit der Wirksamkeit von BHC übereinstimmt. Dies zeigt indirekt die Wirksamkeit und Wissenschaftlichkeit von BHC und gibt unserer Forschungsgruppe eine Richtung für die zukünftige Forschung vor.