A Bufei Huoxue kapszula lehetséges hatásmechanizmusának feltárása a tüdőfibrózis kezelésében a hálózati farmakológia alapján

A tüdőfibrózis (PF) krónikus, irreverzibilis interstitiális tüdőbetegség, amelyet a tüdő fibroblasztok myofibroblasztokká történő aktiválódása és az extracelluláris mátrix szekréciója jellemez. Ez a betegség különböző tüdőbetegségek végstádiumú megnyilvánulása, ahol a normális tüdőszöveti struktúra megbomlik, és helyét rendellenesen helyreállított hegszövet veszi át. A PF-nek különböző klinikai altípusai vannak, amelyek progresszív rohamok formájában jelentkeznek, amelyek közül az idiopátiás PF a leggyakoribb típus. A betegség oka jelenleg ismeretlen, túlélési ideje rövid, és nem állnak rendelkezésre specifikus kezelési gyógyszerek. A PF előfordulási aránya és mortalitása évről évre nő, különösen a tüdőinterstitium különböző légúti vírusok általi ismételt fertőzése miatt, ami a betegséget fiatalabbá teszi. Jelenleg még mindig nagy tudáshiány van a betegséggel kapcsolatban a klinikumban. Bár két gyógyszer, a pirfenidon és a nintedanib széles körben elfogadott a klinikai gyakorlatban, klinikai hatékonyságuk nem kielégítő.
A PF a hagyományos kínai orvoslás olyan betegségeinek kategóriájába tartozik, mint a "tüdőelzáródás" vagy a "tüdőimpotencia". A betegség kezdetén a hosszan tartó köhögés hiányhoz vezet, amely főként a qi hiánya miatt "tüdőelzáródásként" jelentkezik; A betegség tovább fejlődik, és a késői szakaszban mind a qi, mind a jin hiánya fennáll, ami tüdőműködési zavarokat eredményez. A hosszú távú betegség köhögéshez és ziháláshoz vezet, ami kimeríti a tüdő yinjét és tüdőhőmérsékletet okoz. Ez a yin folyadék visszaáramlását okozhatja, ami a tüdő kiszáradásához és kiszáradásához, a táplálék elvesztéséhez vezet, és végül a tüdő impotenciájához. Erről szól Su Wen "Esszé az impotenciáról" című írása: "Ha a tüdő forró és a levelek megperzselődnek,... akkor impotencia lép fel". Ezt a betegséget először a qi hiánya okozza, ami hasmenéshez, izzadáshoz és a szerveket tápláló testnedvek hiányához vezet. Ezért a klinikai gyakorlatban a tüdő táplálását és a yin terápiát használják a tüdőimpotencia kezelésére, miközben a qi-t is pótolják. A tüdő a száz meridiánnal szemben helyezkedik el, és feladata a víz, a szemcsék és az esszencia szállítása. Amikor a hő kórokozók károsítják a tüdőt és a qi kimeríti a yin-t, a szállítás megszűnik és a szervek megvonják a táplálékot, ami impotencia-szindrómához vezet.
A Bufei Huoxue kapszula (BHC) Astragalus membranaceusból, Paeonia lactiflora-ból és Fructus Psorale-ból kivont hatóanyagokból készül, és a klinikai gyakorlatban széles körben alkalmazzák tüdőbetegségek kezelésére. A Huangqi édes és enyhén meleg természetű, amely képes szabályozni a lép és a tüdő meridiánokat. A test táplálásának, a külső erősítésének, valamint a lép és a középső tonizálásának funkciója van; a vörös bazsarózsa keserű és enyhén hideg természetű, és a máj meridiánjához tartozik. Hőtisztító, vérhűtő, a vér pangását eloszlató és fájdalomcsillapító hatású; a Psoralea meleg természetű, a vese és a lép meridiánokhoz tér vissza. Funkciói a qi szabályozására, az asztma enyhítésére, a vesék tonizálására és a yang erősítésére terjednek ki. A három gyógyszer együttesen táplálja a tüdőt, erősíti a veséket, elősegíti a vérkeringést és megszünteti a vér pangását. Ez a tanulmány a BHC PF-ellenes hatásának lehetséges mechanizmusát a hálózati farmakológiai módszerekkel jósolja meg, és a hálózati farmakológia eredményeit állatkísérleteken keresztül ellenőrzi, gazdagítva a hagyományos kínai orvoslás PF megelőzésének és kezelésének elméleti alapjait, és kutatási alapot biztosítva a BHC klinikai alkalmazásához.

Betegségként a tüdő működési zavarát a krónikus köhögés és zihálás, a tüdő qi-hiány, a szervek működési zavarai és a tüdőnek a test qi-jét irányító működése kell, hogy okozza. A vérerek keringése kedvezőtlen, ami léphiánnyal és túlzott nedvességgel párosul, ami végül váladék-összefolyáshoz és vér pangáshoz vezet, ami viszont súlyosbítja a tüdőhiány szindrómáját, és ördögi kört alkot. Ez a PF klinikai progressziójának visszafordíthatatlan TCM-patogenezise. A Qi-hiány a PF kialakulásának kiváltó tényezője, és a betegség előrehaladtával a betegség végső stádiumában elkerülhetetlen a pangás. A Belső Kánon világosan kimondja: "Ha a vér bőséges, akkor azt kell meghatározni; ha a qi hiányos, akkor azt kell ellenőrizni és előidézni.". A BHC pontosan erre a módszerre épül, mint fő kezelési módszerre és a látens gyógyszerformulák kifejlesztésének elméleti alapjára.
A fenti tanulmány megállapította, hogy a BHC a TNF jelátviteli útvonalba való beavatkozással a p38, az MMP9 és a TNF - α célpontokon keresztül gyakorolja a PF-ellenes funkciót. A tumor nekrózis faktort (TNF) az 1970-es években fejlesztette ki E. A. Carswell és kutatócsoportja felfedezte, hogy a mononukleáris makrofágok által szintetizált és szekretált TNF-et 1958-ig nem határozták meg specifikusan. Ezt követően a tudósok fokozatosan felfedezték, hogy más sejtek, köztük az NK-sejtek és a T-limfociták is képesek TNF-et termelni. A kutatások kimutatták, hogy a TNF - α szorosan részt vesz a helyi szövetek gyulladásos válaszában, főként azért, mert elősegítheti az NLRP3 testek által képviselt gyulladásos anyagok termelését, a tüdő fibroblasztok aktiválódását és az extracelluláris mátrix szekrécióját. Ugyanakkor a TNF - α súlyosbíthatja a gyulladásos károsodást is, ami abban nyilvánul meg, hogy képes egyedül vagy a komplement C3A és C5A komplementtel együtt hatni, citotoxikus hatást kifejtve. Összefoglalva, a TNF - α döntő szerepet játszik a PF kialakulásában és fejlődésében. Az MMP-k cinkfüggő proteázok, amelyek fő funkciója az ECM lebontása. Első, 1961-es felfedezésük után több, ugyanabba a családba tartozó proteázt fedeztek fel. Normál körülmények között az MMP9 aktivitása nagyon alacsony. A fehérje aktiválása után elsősorban az ECM lebontásáért felelős. Megerősítették, hogy az MMP9 aktivitása jelentősen megnövekedett a PF betegek tüdőszövetében, és a bronchoalveoláris mosófolyadékban is jelentősen megnövekedett a tartalma. Ennek fő oka az ECM-szekréció káros hatásainak adaptív kiküszöbölése. Az elmúlt években különböző biológiai folyamatokat találtak összefüggésbe hozhatónak a PF betegség kialakulásával, amelyek közül egyre nagyobb figyelmet kapott a p38 fehérje, amely szorosan kapcsolódik a sejt apoptózishoz és a sejtciklushoz. A II. típusú alveoláris hámsejtekben, mononukleáris tüdő makrofágokban és endotélsejtekben szintetizálódó P38 részt vesz a PF kialakulásának több szakaszában a gyulladásos sejtek beszivárgásának, a fibroblasztok differenciálódásának és más folyamatok közvetítésével. Az elmúlt évek vonatkozó szakirodalmának olvasása során kiderült, hogy a p38 által közvetített PF folyamata főként a következő pontokat foglalja magában: először is, jól ismert, hogy a TGF - β kulcsmolekula a PF kialakulásában. A p38 elősegíti a TGF - β szintézisét, epiteliális-mesenchymális átmenetet (EMT) indukál az alveoláris epitélsejtekben, és a fibroblasztok aktiválásával részt vesz a PF kialakulásában. Másodszor, a p38 szabályozza az NF - κ B fehérje aktivitását és részt vesz a PF patogenezisében. Az NF - κ B egy DNS-kötő fehérje, amely a Rel fehérjecsalád p65 és p50 alegységeiből áll. Fontos transzkripciós szabályozó az eukarióta sejtekben, és részt vehet az immunválasz szabályozásában a korai tüdőalveoláris gyulladásban (PF) a gyulladásos gének és a TGF - β gének átírásának elősegítésével. Harmadszor, a p38 döntő szerepet játszik a fibroblasztok proliferációjában és differenciálódásában, valamint az extracelluláris mátrix lerakódásában. A túlélő myofibroblasztokban a p38 részt vesz a PF extracelluláris mátrix lebontásában az MMP-k mRNS-átírásának elősegítésével.

A fenti elemzésből látható, hogy a három differenciálisan expresszált fehérje (TNF - α, MMP-9, p38) ebben a tanulmányban mind a TNF jelátviteli útvonal upstream és downstream csomópontjainál található, és expressziójuk szorosan összefügg a PF megjelenésével és kialakulásával. A PF molekuláris biológiai változásaiban részt vevő több szempont és jelátviteli útvonal. Ebből látható, hogy a hagyományos kínai gyógyászati beavatkozás jellemzői a több célpontot és több útvonalat érintő hatások. Ugyanakkor a különböző útvonalak szorosan kapcsolódnak egymáshoz, befolyásolják és szabályozzák egymást. Ez tükrözi a hagyományos kínai orvoslás hatásainak átfogó koncepcióját is. Ebben a vizsgálatban azt találták, hogy három fehérje (TNF - α, MMP-9, p38) változása szignifikánsan magas expressziót mutatott a modellcsoportban. A dózis változásával a fehérjeexpresszió is gradiens változásokat és koncentrációfüggést mutatott. A kísérleti rész nemcsak a későbbi kutatásaink irányát mutatta meg, hanem igazolta a korábbi hálózati farmakológiai szekciónkban végzett dúsítási elemzés eredményeinek tudományos érvényességét is.

Az ebben a vizsgálatban részt vevő BHC-t elsősorban a vérkeringés elősegítésének és a vér pangásának megszüntetésének módszerével kezelik. A betegség ritkasága és etiológiájának összetettsége miatt jelenleg viszonylag kevés naprakész epidemiológiai adat áll rendelkezésre a PF-ről. Klinikai szempontból azonban előfordulási aránya jelentősen emelkedik, ami az új coronavírus hosszú távú létezésének, az ismételt fertőzésnek és más tényezőknek köszönhető, amelyek ismételten stimulálják a tüdő interstitiumát. Bár jelentős előrelépés történt a COVID-19 kezelésében, még mindig sok megoldandó probléma van az ilyen betegek hosszú távú következményeivel kapcsolatban, különösen a PF kezelésében. Mint ismeretes, a PF számos tüdőbetegség, köztük a krónikus obstruktív tüdőbetegség (COPD), a bronchiectasis és az emphysema lassú progressziójának végső eredménye. A PF korai szakaszában elsősorban a qi stagnálása és a vér pangása, a qi és a vér rossz keringése, valamint a tüdő táplálásának hiánya okozza. Ennek a stádiumnak a jellemzői a gyors kezdet, a rövid ciklus és a könnyű kontroll. Ezért a korai kezelésnek a vérkeringés elősegítésére és a vér pangásának megszüntetésére kell összpontosítania, kiegészítve a qi és a yin táplálásával; A PF végstádiumában lévő betegeknél a qi-hiány és a légszomj, a gyenge felszíni védelem és az érzékeny tüdő fogékonyabb a külső kórokozók behatolására. Ennek a stádiumnak a jellemzői a betegség lassú progressziója, hosszú ciklusa és nehéz visszafordítása. Ebben a szakaszban a kezelési stratégiának elsősorban a qi és a yin táplálására kell összpontosítania, kiegészítve a vérkeringés elősegítésével és a vér pangásának megszüntetésével. Az ebben a vizsgálatban részt vevő állatmodell megfelel a PF korai, akut kezdeti stádiumának, és a kezelésnek elsősorban a vérkeringés elősegítésére és a vér pangásának megszüntetésére kell összpontosítania, ami összhangban van a BHC hatékonyságával. Ez közvetve feltárja a BHC hatékonyságát és tudományosságát, és irányt ad a kutatócsoportunk jövőbeli kutatásaihoz is.