3 août 2024 longcha9

Effet protecteur de l'Astragaloside IV sur les lésions des cellules PC12 induites par une forte dose de S-cétamine
Chaque année, des millions de nourrissons et de jeunes enfants dans le monde subissent une anesthésie générale. De nombreuses études ont montré qu'une anesthésie unique et de courte durée n'a pas d'effets néfastes sur le développement du système nerveux, mais que des doses élevées ou une exposition répétée à des médicaments anesthésiques peuvent entraîner un dysfonctionnement cognitif et des troubles du développement neurologique. L'impact des médicaments anesthésiques sur le développement du cerveau a attiré l'attention de nombreux parents.

La S-cétamine (SK) est l'énantiomère S de la kétamine et a été officiellement approuvée par la FDA en tant que médicament adjuvant pour le traitement de la dépression sévère en 2019. Il s'agit également d'un anesthésique couramment utilisé en chirurgie pédiatrique et obstétrique. Il est inquiétant de constater que les gens ne semblent s'intéresser qu'à l'étude de ses effets antidépresseurs, sans prêter trop d'attention aux risques potentiels qu'il peut entraîner. Une étude récente a analysé 962 événements indésirables liés à la SK et a constaté que les femmes, les patients recevant de fortes doses de SK et les patients recevant plusieurs traitements médicamenteux avaient une probabilité plus élevée de subir des effets indésirables. Il est donc très important d'explorer le mécanisme des lésions nerveuses induites par le SK et de trouver des mesures d'adaptation correspondantes pour l'anesthésie des nourrissons et des adultes.
L'astragaloside IV (ASIV) est l'un des principaux ingrédients actifs isolés de la médecine traditionnelle chinoise Astragalus membranaceus. Des études ont montré qu'il avait un large éventail d'effets pharmacologiques, notamment des effets antitumoraux, anti-inflammatoires, antioxydants, antifibrotiques et antiapoptotiques. En outre, il a été prouvé qu'il s'agissait d'un agent neuroprotecteur naturel. Cependant, peu de rapports indiquent si l'ASIV peut atténuer les lésions nerveuses causées par les médicaments anesthésiques. C'est pourquoi cette étude a sélectionné une lignée cellulaire neuronale couramment utilisée, les cellules de phéochromocytome surrénalien de rat, à savoir les cellules PC12, pour construire un modèle de lésion in vitro du SK, explorer l'effet neuroprotecteur de l'ASIV et fournir une référence pour l'utilisation rationnelle du SK et le développement de nouveaux médicaments pour l'ASIV.


La neurotoxicité des médicaments anesthésiques a toujours été une préoccupation de la communauté internationale. La Food and Drug Administration américaine et l'Association internationale pour l'étude de l'anesthésiologie ont tenu une réunion conjointe pour discuter de l'importance de la normalisation de la recherche préclinique et de l'établissement de normes de rapport pour la neurotoxicité périnatale induite par l'anesthésie, et ont suggéré l'utilisation de nouvelles méthodes pour résoudre certains des principaux problèmes dans ce domaine. Quant à la kétamine, contrairement à la plupart des anesthésiques, c'est un antagoniste des récepteurs NMDA. Le blocage des récepteurs NMDA par un médicament peut altérer l'équilibre excitateur-inhibiteur nécessaire au développement du cerveau, ce qui entraîne une neurotoxicité. Des études ont montré que la kétamine peut induire une neurotoxicité chez l'homme par la voie de l'apoptose mitochondriale de manière dépendante du temps et de la dose, alors que son énantiomère, la S-cétamine, n'a pas été signalé comme produisant des effets secondaires similaires. Par conséquent, on suppose que lorsqu'un certain seuil de concentration est atteint, la SK peut également activer la voie de l'apoptose mitochondriale et provoquer l'apoptose cellulaire.
Les mitochondries, en tant que centre du métabolisme cellulaire et principal régulateur de l'équilibre redox, jouent un rôle crucial dans l'apparition et le développement des maladies. Parmi les nombreuses réactions physiologiques médiées par les mitochondries, le stress oxydatif est l'un des facteurs clés de l'activation de la voie de l'apoptose mitochondriale, et l'excès de ROS est la base matérielle de l'apparition du stress oxydatif. Il a été prouvé que les anesthésiques couramment utilisés dans la pratique clinique favorisent ou réduisent le degré de stress oxydatif. Par exemple, l'anesthésie par inhalation sévoflurane peut induire l'apoptose neuronale en augmentant la concentration intracellulaire de Ca2+, en augmentant les niveaux de ROS et en augmentant l'expression des protéines liées à la voie de l'apoptose mitochondriale Cleaved-Caspase-9, Cytochrome C, et Bax/Bcl-2. L'anesthésique local bupivacaïne active l'autophagie médiée par les ROS, ce qui entraîne une altération du flux d'autophagie et une diminution de la viabilité cellulaire. Cependant, l'utilisation de piégeurs d'espèces réactives de l'oxygène peut inverser de manière significative ces dommages autophagiques. Dans la voie mitochondriale, l'augmentation de la teneur en ROS entraîne des changements dans les niveaux d'expression relatifs de Bax et de Bcl-2. Bax est activé et oligomérisé à la membrane externe des mitochondries, puis se lie à des molécules spécifiques pour modifier la perméabilité de la membrane mitochondriale. Le cytochrome C est alors libéré des mitochondries dans le cytoplasme, se liant à des facteurs tels que l'Apaf-1 pour former des corps apoptotiques, et activant la Pro-Caspase-9 pour qu'elle soit clivée. La Caspase-9 clivée active ensuite des facteurs apoptotiques connexes en aval, favorisant ainsi l'apoptose cellulaire.

L'astragaloside IV est une substance active naturelle dotée de fortes propriétés antioxydantes, et la recherche a montré que certains de ses effets sont étroitement liés aux mitochondries. Par exemple, l'ASIV peut promouvoir l'autophagie mitochondriale, réduire l'accumulation de mitochondries endommagées et la génération d'espèces réactives de l'oxygène mitochondrial. Liu et al. ont également découvert que les ASIV peuvent exercer des effets neuroprotecteurs en ciblant l'alpha-synucléine, une protéine située dans la membrane interne des mitochondries et fortement exprimée dans le cerveau humain. Les ASIV ont donc le potentiel de traiter les lésions nerveuses causées par les médicaments anesthésiques.
Sur la base des résultats de recherche et de l'analyse ci-dessus, cette étude a mené une expérience in vitro en utilisant la voie de l'apoptose mitochondriale comme indice pour traiter les lésions nerveuses induites par la SK à forte dose avec l'ASIV. Les concentrations expérimentales finales de SK et d'ASIV ont été déterminées à 450 μ g/mL et 25 μ mol/L, respectivement, en utilisant le test CCK-8. En outre, l'expérience a révélé que les cellules PC12 exposées à de fortes doses de SK présentaient non seulement une augmentation significative du taux d'apoptose et de la teneur en ROS, mais activaient également les principales molécules en amont Bax, Bcl-2, Caspase-9 et Cytochrome C dans la voie d'apoptose mitochondriale. Cela indique que la dose élevée de SK induit l'apoptose dans les cellules PC12 en activant la voie de l'apoptose mitochondriale médiée par les ROS. Après traitement par l'ASIV, ces changements induits par la SK ont été significativement inhibés, ce qui démontre que l'ASIV a un certain effet protecteur sur les cellules PC12 au cours de ce processus.
En résumé, l'astragaloside IV peut atténuer les dommages induits par une forte dose de S-cétamine dans les cellules PC12, et son mécanisme peut être lié à l'inhibition de la voie d'apoptose mitochondriale.

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