Schützende Wirkung von Astragalosid IV auf hochdosierte S-Ketamin-induzierte PC12-Zellschäden
Jedes Jahr werden weltweit Millionen von Säuglingen und Kleinkindern einer Vollnarkose unterzogen. Zahlreiche Studien haben gezeigt, dass einmalige und kurzzeitige Narkosen keine negativen Auswirkungen auf die Entwicklung des Nervensystems haben, hohe Dosen oder wiederholte Exposition gegenüber Narkosemitteln jedoch kognitive Funktionsstörungen und neurologische Entwicklungsstörungen verursachen können. Die Auswirkungen von Narkosemitteln auf das sich entwickelnde Gehirn haben bei vielen Eltern große Aufmerksamkeit erregt.

S-Ketamin (SK) ist das S-Enantiomer von Ketamin und wurde 2019 von der FDA offiziell als Zusatzmedikament für die Behandlung schwerer Depressionen zugelassen. Es ist auch ein häufig verwendetes Anästhetikum bei pädiatrischen und geburtshilflichen Eingriffen. Es ist besorgniserregend, dass man sich nur für die Untersuchung seiner antidepressiven Wirkung zu interessieren scheint, ohne den potenziellen Risiken, die es verursachen kann, allzu viel Aufmerksamkeit zu schenken. In einer kürzlich durchgeführten Studie wurden 962 unerwünschte Ereignisse im Zusammenhang mit SK analysiert. Dabei wurde festgestellt, dass bei weiblichen Patienten, bei Patienten, die SK in hoher Dosierung erhalten, und bei Patienten, die mit mehreren Medikamenten behandelt werden, die Wahrscheinlichkeit von Nebenwirkungen höher ist. Daher ist es von großer Bedeutung, den Mechanismus der SK-induzierten Nervenschädigung zu erforschen und entsprechende Bewältigungsmaßnahmen sowohl für die Anästhesie bei Kindern als auch bei Erwachsenen zu finden.
Astragalosid IV (ASIV) ist einer der Hauptwirkstoffe, der aus der traditionellen chinesischen Medizin Astragalus membranaceus isoliert wird. Studien haben gezeigt, dass es ein breites Spektrum an pharmakologischen Wirkungen hat, darunter tumorhemmende, entzündungshemmende, antioxidative, antifibrotische und antiapoptotische Wirkungen. Darüber hinaus ist er nachweislich ein natürliches neuroprotektives Mittel. Es gibt jedoch nur wenige Berichte darüber, ob ASIV die durch Anästhetika verursachten Nervenschäden lindern kann. Daher wurde in dieser Studie die häufig verwendete neurale Zelllinie von Ratten-Nebennieren-Pheochromozytom-Zellen, nämlich PC12-Zellen, ausgewählt, um ein In-vitro-Verletzungsmodell von SK zu konstruieren, die neuroprotektive Wirkung von ASIV zu erforschen und Hinweise für die rationelle Verwendung von SK und die Entwicklung neuer Medikamente für ASIV zu liefern.

Die Neurotoxizität von Narkosemitteln war schon immer ein Anliegen der internationalen Gemeinschaft. Die US Food and Drug Administration und die International Association for the Study of Anesthesiology hielten eine gemeinsame Sitzung ab, um die Bedeutung der Standardisierung der präklinischen Forschung und der Festlegung von Berichtsstandards für die durch Anästhesie induzierte perinatale Neurotoxizität zu erörtern, und schlugen die Verwendung neuartiger Methoden vor, um einige der wichtigsten Probleme in diesem Bereich anzugehen. Ketamin ist im Gegensatz zu den meisten Anästhetika ein NMDA-Rezeptor-Antagonist. Die medikamentöse Blockade von NMDA-Rezeptoren kann das für die Entwicklung des Gehirns notwendige Gleichgewicht zwischen Erregung und Hemmung verändern, was zu Neurotoxizität führt. Studien haben gezeigt, dass Ketamin beim Menschen über den mitochondrialen Apoptoseweg zeit- und dosisabhängig Neurotoxizität hervorrufen kann, während von seinem Enantiomer S-Ketamin keine ähnlichen Nebenwirkungen berichtet wurden. Daher wird vermutet, dass SK bei Erreichen einer bestimmten Konzentrationsschwelle auch den mitochondrialen Apoptoseweg aktivieren und Zellapoptose verursachen kann.
Mitochondrien spielen als Zentrum des zellulären Stoffwechsels und Hauptregulator des Redox-Gleichgewichts eine entscheidende Rolle bei der Entstehung und Entwicklung von Krankheiten. Unter den vielen physiologischen Reaktionen, die durch Mitochondrien vermittelt werden, ist oxidativer Stress einer der Schlüsselfaktoren für die Aktivierung des mitochondrialen Apoptosewegs, und übermäßige ROS sind die materielle Grundlage für das Auftreten von oxidativem Stress. Die in der klinischen Praxis häufig verwendeten Anästhetika fördern oder verringern nachweislich den Grad des oxidativen Stresses. So kann beispielsweise das Inhalationsanästhetikum Sevofluran die neuronale Apoptose auslösen, indem es die intrazelluläre Ca2+-Konzentration erhöht, die ROS-Konzentration steigert und die Expression von Proteinen des mitochondrialen Apoptosewegs wie Cleaved-Caspase-9, Cytochrome C und Bax/Bcl-2 erhöht. Das Lokalanästhetikum Bupivacain aktiviert die ROS-vermittelte Autophagie, was zu einer Beeinträchtigung des Autophagieflusses und einer verringerten Lebensfähigkeit der Zellen führt. Die Verwendung von Fängern reaktiver Sauerstoffspezies kann diese autophagische Schädigung jedoch deutlich umkehren. Auf dem mitochondrialen Weg führt der Anstieg des ROS-Gehalts zu Veränderungen in den relativen Expressionsniveaus von Bax und Bcl-2. Bax wird an der äußeren Membran der Mitochondrien aktiviert und oligomerisiert und bindet anschließend an spezifische Moleküle, um die Permeabilität der Mitochondrienmembran zu verändern. Cytochrom C wird daher aus den Mitochondrien in das Zytoplasma freigesetzt, wo es sich mit Faktoren wie Apaf-1 zu apoptotischen Körpern verbindet und Pro-Caspase-9 zur Spaltung aktiviert. Die gespaltene Caspase-9 aktiviert weiter nachgeschaltete apoptotische Faktoren und fördert so die Zellapoptose.

Astragalosid IV ist ein natürlicher Wirkstoff mit starken antioxidativen Eigenschaften, und die Forschung hat gezeigt, dass einige seiner Wirkungen eng mit den Mitochondrien verbunden sind. So kann ASIV beispielsweise die mitochondriale Autophagie fördern, die Anhäufung geschädigter Mitochondrien und die Bildung reaktiver Sauerstoffspezies in den Mitochondrien verringern. Liu et al. fanden auch heraus, dass ASIVs neuroprotektive Wirkungen haben können, indem sie auf Alpha-Synuclein abzielen, ein Protein, das sich in der inneren Membran von Mitochondrien befindet und im menschlichen Gehirn stark exprimiert wird. Es zeigt sich, dass ASIV das Potenzial hat, durch Narkosemittel verursachte Nervenschäden zu behandeln.
Auf der Grundlage der oben genannten Forschungsergebnisse und Analysen wurde in dieser Studie ein In-vitro-Experiment durchgeführt, bei dem der mitochondriale Apoptoseweg als Anhaltspunkt für die Behandlung hochdosierter SK-induzierter Nervenschäden mit ASIV diente. Die endgültigen Versuchskonzentrationen von SK und ASIV wurden mit Hilfe des CCK-8-Tests auf 450 μ g/mL bzw. 25 μ mol/L festgelegt. Darüber hinaus ergab das Experiment, dass PC12-Zellen, die hohen SK-Dosen ausgesetzt waren, nicht nur einen signifikanten Anstieg der Apoptoserate und des ROS-Gehalts aufwiesen, sondern auch die wichtigsten Upstream-Moleküle Bax, Bcl-2, Caspase-9 und Cytochrom C im mitochondrialen Apoptoseweg aktivierten. Dies deutet darauf hin, dass hochdosiertes SK die Apoptose in PC12-Zellen durch Aktivierung des ROS-vermittelten mitochondrialen Apoptosewegs auslöst. Nach der Behandlung mit ASIV wurden diese durch SK induzierten Veränderungen signifikant gehemmt, was zeigt, dass ASIV während dieses Prozesses eine gewisse Schutzwirkung auf PC12-Zellen hat.
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass Astragalosid IV die durch eine hohe S-Ketamin-Dosis induzierten Schäden in PC12-Zellen abmildern kann, wobei der Mechanismus möglicherweise mit der Hemmung des mitochondrialen Apoptosewegs zusammenhängt.