Étude de la modification structurelle de l'alcool de Pixiu et de son activité anticoagulante sur le facteur Xa
L'herbe de Pixiu est une plante herbacée annuelle du genre Pixiu de la famille des Asteraceae. L'édition 2020 de la pharmacopée de la République populaire de Chine inclut les parties aériennes séchées de trois plantes de la famille des astéracées, à savoir Siegesbeckia orientalis L., Siegesbeckia pubescens Makino et Siegesbeckia glabrescent Makino, dans la médecine traditionnelle chinoise sous le nom de "Siegesbeckia". Elle a pour effet de dissiper le vent et l'humidité, de favoriser le développement des articulations et de détoxifier. Elle est utilisée pour les rhumatismes et les douleurs, les faiblesses musculaires et osseuses, les douleurs et les faiblesses de la taille et des genoux, la paralysie des membres, l'hémiplégie, la rubéole et les plaies humides. Des expériences pharmacologiques modernes ont montré que l'extrait de Polygonatum sibiricum a des activités anti-inflammatoires, antiallergiques, antithrombotiques et antihistaminiques. Des études sur la composition chimique et l'activité pharmacologique ont montré que les abondants composés diterpénoïdes du Polygonatum sibiricum constituent la base matérielle de ses divers effets, notamment en ce qui concerne les aspects anti-inflammatoires, analgésiques, ainsi que l'activation et l'élimination de la stase sanguine.
Le darutigénol est un composé diterpénoïde extrait de la plante Scutellaria baicalensis. Des expériences pharmacologiques modernes ont montré que le darutigénol peut inhiber de manière significative le taux maximal d'agrégation plaquettaire et le taux d'adhésion chez les rats, prolonger le temps de dissolution de l'euglobuline et le temps de saignement et de coagulation chez les souris, réduire de manière significative la viscosité du sang total et la viscosité du plasma chez les rats modèles de stase sanguine, améliorer la rhéologie sanguine anormale et inhiber la synthèse de TXB2 chez les rats modèles de stase sanguine. Il a des effets antithrombotiques, thrombolytiques, anticoagulants et hémorhéologiques évidents. Le facteur de coagulation Xa (FXa) est situé à l'intersection des voies de coagulation endogène et exogène et joue un rôle important dans la voie de coagulation, ce qui en fait l'un des points chauds de la recherche sur les médicaments anticoagulants de ces dernières années. Par conséquent, cet article a mené des études de modification structurelle sur le composé actif de l'alcool de Pixiu isolé de l'herbe de Pixiu par notre groupe de recherche à un stade précoce, et a exploré son effet sur le facteur Xa de la coagulation, afin de découvrir des molécules de premier plan ayant une meilleure activité. Cette étude servira de référence pour la découverte de nouvelles petites molécules antithrombotiques et le développement de plantes médicinales telles que Hedyotis diffusa.

 

L'efficacité clinique des inhibiteurs de FXa représentés par l'iduban montre qu'il a un bon effet anticoagulant, une large fenêtre de traitement, qu'il n'est pas susceptible de provoquer des réactions hypercoagulables et qu'il présente une grande sécurité. C'est devenu un sujet brûlant dans la recherche sur les médicaments anticoagulants aujourd'hui. Les produits naturels présentent des avantages uniques en matière d'anticoagulation, et la découverte d'ingrédients actifs issus de la médecine traditionnelle chinoise avec une efficacité clinique précise et la conduite de recherches sur les modifications structurelles peuvent constituer un moyen important de découvrir de nouveaux anticoagulants. L'alcool de Pixiu est un composé actif isolé à partir de l'herbe de Pixiu, un remède traditionnel chinois. Des études antérieures ont montré qu'il possède une activité anticoagulante significative. Par conséquent, cette étude a mené des recherches sur la modification structurelle de l'alcool de Pixiu et a examiné l'activité inhibitrice du FXa, dans le but de découvrir de nouveaux inhibiteurs du FXa présentant un intérêt pour le développement.

Sur la base des caractéristiques structurelles de la berbérine, un anneau hétérocyclique a été introduit dans la structure originale afin d'améliorer l'hydrophilie et l'activité de ce type de composé. Par conséquent, plusieurs dérivés ont été conçus et synthétisés en introduisant un anneau hétérocyclique à cinq membres sur l'anneau A de la berbérine. En menant des expériences d'inhibition in vitro du FXa sur la berbérine et ses dérivés, sept composés présentant une bonne activité (IC50<10 μ mol/L) ont été obtenus. Par rapport à la berbérine, la plupart des dérivés ont montré une certaine amélioration de l'activité inhibitrice du facteur de coagulation FXa, parmi lesquels les composés 9 et 11 étaient les plus significatifs, avec des valeurs IC50 de 0,71 ± 0,07 et 0,22 ± 0,03 μ mol/L, respectivement. Des études préliminaires sur la relation structure-activité ont montré que l'introduction de groupes méthylène sur les 15,16-diols dans la structure originale et l'introduction d'hétérocycles dans l'anneau A peuvent améliorer l'activité des composés, et que l'effet électronique sur les substituants hétérocycliques joue un rôle important dans l'amélioration de l'activité. D'après l'analyse des modèles d'interaction ligand-protéine dans la conception de médicaments assistée par ordinateur, le groupe hydroxyle sur l'anneau imidazole du composé 9 et le groupe amino sur l'anneau thiophène du composé 11 agissent comme des donneurs de liaisons hydrogène pour former des liaisons hydrogène avec le FXa, renforçant ainsi l'affinité entre le composé et le récepteur. C'est peut-être la raison de sa forte activité. En outre, l'hétérocycle de soufre dans la structure du composé 11 peut contribuer à l'amélioration de l'activité du composé, et une exploration plus poussée est nécessaire. Ce qui précède fournira de nouvelles idées pour optimiser la structure des dérivés de la berbérine.