Pixiu alkolün yapısal modifikasyonu ve antikoagülan faktör Xa aktivitesi üzerine çalışma
Pixiu otu, Asteraceae familyasındaki Pixiu cinsinin yıllık otsu bir bitkisidir. Çin Halk Cumhuriyeti Farmakopesi'nin 2020 baskısı, Asteraceae familyasındaki Siegesbeckia orientalis L., Siegesbeckia pubescens Makino ve Siegesbeckia glabrescent Makino adlı üç bitkinin kurutulmuş toprak üstü kısımlarını geleneksel Çin tıbbı "Siegesbeckia" olarak içermektedir. Rüzgar ve rutubeti giderme, eklem gelişimini teşvik etme ve detoksifiye etme etkilerine sahiptir. Romatizma ve ağrı, kas ve kemik zayıflığı, bel ve dizlerde ağrı ve güçsüzlük, uzuv felci, hemipleji, kızamıkçık ve ıslak yaralar için kullanılır. Modern farmakolojik deneyler, Polygonatum sibiricum ekstraktının anti-enflamatuar, anti alerjik, anti trombotik ve anti histamin salınım aktivitelerine sahip olduğunu göstermiştir. Kimyasal bileşim ve farmakolojik aktivite çalışmaları, Polygonatum sibiricum'daki bol miktarda diterpenoid bileşiklerin, özellikle anti-enflamatuar, analjezik ve kan aktive edici ve staz giderici yönlerdeki çeşitli etkilerinin maddi temeli olduğunu göstermiştir.
Darutigenol, Scutellaria baicalensis bitkisinden elde edilen bir diterpenoid bileşiğidir. Modern farmakolojik deneyler, Darutigenol'ün sıçanlarda maksimum trombosit agregasyon oranını ve yapışma oranını önemli ölçüde inhibe edebildiğini, öglobulinin çözünme süresini ve farelerde kanama ve pıhtılaşma süresini uzattığını, kan staz modeli sıçanlarda tam kan viskozitesini ve plazma viskozitesini önemli ölçüde azalttığını, anormal kan reolojisini iyileştirdiğini ve kan staz modeli sıçanlarda TXB2 sentezini inhibe ettiğini göstermiştir. Belirgin antitrombotik, trombolitik, antikoagülan ve hemoreolojik etkileri vardır. Koagülasyon faktörü Xa (FXa), endojen ve eksojen koagülasyon yollarının kesiştiği noktada bulunur ve koagülasyon yolunda önemli bir rol oynar, bu da onu son yıllarda antikoagülan ilaç araştırmalarında sıcak noktalardan biri haline getirir. Bu nedenle, bu makale, araştırma grubumuz tarafından Pixiu otundan izole edilen aktif bileşik Pixiu alkol üzerinde erken aşamada yapısal modifikasyon çalışmaları yürütmüş ve daha iyi aktiviteye sahip öncü bileşik molekülleri keşfetmek için pıhtılaşma faktörü Xa üzerindeki etkisini araştırmıştır. Bu çalışma, yeni küçük moleküllü antitrombotik ilaçların keşfi ve Hedyotis diffusa gibi tıbbi bitkilerin geliştirilmesi için referans sağlayacaktır.

 

İduban tarafından temsil edilen FXa inhibitörlerinin klinik etkinliğinden, iyi bir antikoagülan etkiye, geniş bir tedavi penceresine sahip olduğu ve yüksek güvenlikle hiperkoagülabil reaksiyonlara neden olmaya eğilimli olmadığı görülebilir. Günümüzde antikoagülan ilaç araştırmalarında sıcak bir konu haline gelmiştir. Doğal ürünler antikoagülasyonda benzersiz avantajlara sahiptir ve geleneksel Çin tıbbından kesin klinik etkinliğe sahip aktif bileşenleri keşfetmek ve yapısal modifikasyon araştırmaları yapmak yeni antikoagülanlar keşfetmek için önemli bir yol olabilir. Pixiu alkol, geleneksel Çin tıbbı Pixiu otundan izole edilen aktif bir bileşiktir. Önceki çalışmalar önemli antikoagülan aktiviteye sahip olduğunu göstermiştir. Bu nedenle, bu çalışma Pixiu alkol üzerinde yapısal modifikasyon araştırması yürütmüş ve geliştirme değeri olan yeni FXa inhibitörlerini keşfetmeyi amaçlayarak FXa inhibitör aktivitesi için taramıştır.

Berberinin yapısal özelliklerine dayanarak, bu tür bileşiklerin hidrofilikliğini ve aktivitesini geliştirmek için orijinal yapıya bir heterosiklik halka eklenmiştir. Bu nedenle, berberinin A halkasına beş üyeli bir heterosiklik halka eklenerek çeşitli türevler tasarlanmış ve sentezlenmiştir. Berberin ve türevleri üzerinde in vitro FXa inhibisyon deneyleri yapılarak, iyi aktiviteye sahip (IC50<10 μ mol/L) yedi bileşik elde edilmiştir. Berberin ile karşılaştırıldığında, çoğu türev, pıhtılaşma faktörü FXa'nın inhibitör aktivitesinde belirli bir artış göstermiştir; bunlar arasında 9 ve 11 numaralı bileşikler, sırasıyla 0,71 ± 0,07 ve 0,22 ± 0,03 μ mol/L IC50 değerleri ile en önemlileridir. Ön yapı-aktivite ilişkisi çalışmaları, orijinal yapıdaki 15,16-diollere metilen gruplarının eklenmesinin ve A halkasına heterosikllerin eklenmesinin bileşiklerin aktivitesini artırabileceğini ve heterosiklik sübstitüentler üzerindeki elektronik etkinin aktiviteyi artırmada önemli bir rol oynadığını göstermiştir. Bilgisayar destekli ilaç tasarımında ligand protein etkileşim modellerinin analizine göre, bileşik 9'un imidazol halkası üzerindeki hidroksil grubu ve bileşik 11'in tiyofen halkası üzerindeki amino grubu, FXa ile hidrojen bağları oluşturmak için hidrojen bağı donörleri olarak hareket eder, böylece bileşik ve reseptör arasındaki afiniteyi arttırır. Güçlü aktivitesinin nedeni bu olabilir. Ayrıca, bileşik 11'in yapısındaki sülfür heterosikl bileşik aktivitesinin iyileştirilmesine katkıda bulunabilir ve daha fazla araştırmaya ihtiyaç vardır. Yukarıdakiler, berberin türevlerinin yapısını daha da optimize etmek için yeni fikirler sağlayacaktır.