Undersøgelse af den strukturelle modifikation af Pixiu-alkohol og dens antikoagulerende faktor Xa-aktivitet
Pixiu-græs er en etårig urteagtig plante af Pixiu-slægten i Asteraceae-familien. 2020-udgaven af Pharmacopoeia of the People's Republic of China inkluderer tørrede overjordiske dele af tre planter i Asteraceae-familien, nemlig Siegesbeckia orientalis L., Siegesbeckia pubescens Makino og Siegesbeckia glabrescent Makino, som traditionel kinesisk medicin "Siegesbeckia". Den virker ved at fordrive vind og fugt, fremme udviklingen af leddene og afgifte. Den bruges mod gigt og smerter, muskel- og knoglesvaghed, ømhed og svaghed i talje og knæ, lammelse af lemmer, hemiplegi, røde hunde og våde sår. Moderne farmakologiske eksperimenter har vist, at ekstraktet af Polygonatum sibiricum har antiinflammatoriske, antiallergiske, antitrombotiske og antihistamin-frigørende aktiviteter. Undersøgelser af kemisk sammensætning og farmakologisk aktivitet har vist, at de rigelige diterpenoidforbindelser i Polygonatum sibiricum er det materielle grundlag for dets forskellige virkninger, især inden for antiinflammatoriske, smertestillende og blodaktiverende og stasefjernende aspekter.
Darutigenol er en diterpenoidforbindelse, der udvindes af planten Scutellaria baicalensis. Moderne farmakologiske eksperimenter har vist, at Darutigenol signifikant kan hæmme den maksimale blodpladeaggregeringshastighed og adhæsionshastighed hos rotter, forlænge opløsningstiden for euglobulin og blødnings- og koagulationstiden hos mus, reducere fuldblodsviskositeten og plasmaviskositeten i blodstasemodellrotter betydeligt, forbedre unormal blodreologi og hæmme TXB2-syntese i blodstasemodellrotter. Det har tydelige antitrombotiske, trombolytiske, antikoagulerende og hæmorologiske virkninger. Koagulationsfaktoren Xa (FXa) er placeret i skæringspunktet mellem endogene og eksogene koagulationsveje og spiller en vigtig rolle i koagulationsvejen, hvilket gør det til et af hotspots i antikoagulerende lægemiddelforskning i de senere år. Derfor udførte denne artikel strukturelle modifikationsundersøgelser af den aktive forbindelse Pixiu-alkohol isoleret fra Pixiu-græs af vores forskningsgruppe i den tidlige fase og undersøgte dens virkning på koagulationsfaktor Xa for at opdage ledende forbindelsesmolekyler med bedre aktivitet. Denne undersøgelse vil fungere som reference for opdagelsen af nye antitrombotiske lægemidler med små molekyler og udviklingen af lægeplanter som Hedyotis diffusa.

 

Ud fra den kliniske effekt af FXa-hæmmere repræsenteret af iduban kan man se, at det har en god antikoagulerende effekt, et bredt behandlingsvindue og ikke er tilbøjeligt til at forårsage hyperkoagulerbare reaktioner med høj sikkerhed. Det er blevet et varmt emne inden for forskning i antikoagulerende lægemidler i dag. Naturprodukter har unikke fordele inden for antikoagulation, og opdagelse af aktive ingredienser fra traditionel kinesisk medicin med præcis klinisk effekt og forskning i strukturelle ændringer kan være en vigtig måde at opdage nye antikoagulantia på. Pixiu-alkohol er en aktiv forbindelse, der er isoleret fra den traditionelle kinesiske medicin Pixiu-græs. Tidligere undersøgelser har vist, at det har en betydelig antikoagulerende aktivitet. Derfor udførte denne undersøgelse strukturel modifikationsforskning på Pixiu-alkohol og screenede for FXa-hæmmende aktivitet med det formål at opdage nye FXa-hæmmere med udviklingsværdi.

Baseret på berberins strukturelle egenskaber blev der indført en heterocyklisk ring i den oprindelige struktur for at forbedre hydrofiliciteten og aktiviteten af denne type forbindelse. Derfor blev flere derivater designet og syntetiseret ved at indføre en femleddet heterocyklisk ring på A-ringen af berberin. Ved at udføre in vitro FXa-hæmningseksperimenter på berberin og dets derivater blev der opnået syv forbindelser med god aktivitet (IC50<10 μ mol/L). Sammenlignet med berberin viste de fleste derivater en vis forbedring i den hæmmende aktivitet af koagulationsfaktor FXa, blandt hvilke forbindelser 9 og 11 var de mest betydningsfulde med IC50-værdier på henholdsvis 0,71 ± 0,07 og 0,22 ± 0,03 μ mol/L. Foreløbige undersøgelser af forholdet mellem struktur og aktivitet har vist, at introduktion af methylengrupper på 15,16-diolerne i den oprindelige struktur og introduktion af heterocykler i A-ringen kan forbedre forbindelsernes aktivitet, og den elektroniske effekt på de heterocykliske substituenter spiller en vigtig rolle i forbedringen af aktiviteten. Ifølge analysen af ligandproteininteraktionsmønstre i computerstøttet lægemiddeldesign fungerer hydroxylgruppen på imidazolringen af forbindelse 9 og aminogruppen på thiophenringen af forbindelse 11 som hydrogenbindingsdonorer til at danne hydrogenbindinger med FXa og derved forbedre affiniteten mellem forbindelsen og receptoren. Dette kan være årsagen til den stærke aktivitet. Derudover kan svovl-heterocyklen i strukturen af forbindelse 11 bidrage til forbedring af forbindelsens aktivitet, og yderligere udforskning er nødvendig. Ovenstående vil give nye ideer til yderligere optimering af strukturen af derivater af berberin.