A Pixiu alkohol szerkezeti módosításának és Xa faktor Xa antikoaguláns aktivitásának vizsgálata
A Pixiu fű az Asteraceae családba tartozó Pixiu nemzetséghez tartozó egyéves lágyszárú növény. A Kínai Népköztársaság gyógyszerkönyvének 2020-as kiadása az Asteraceae családba tartozó három növény, nevezetesen a Siegesbeckia orientalis L., a Siegesbeckia pubescens Makino és a Siegesbeckia glabrescent Makino szárított föld feletti részeit tartalmazza hagyományos kínai gyógyszerként "Siegesbeckia" néven. Szél- és nedvességeloszlató, ízületfejlődést elősegítő és méregtelenítő hatású. Reuma és fájdalom, izom- és csontgyengeség, derék és térd fájdalma és gyengesége, végtagbénulás, féloldali bénulás, féloldali bénulás, rubeola és nedves sebek esetén alkalmazzák. A modern farmakológiai kísérletek kimutatták, hogy a Polygonatum sibiricum kivonata gyulladáscsökkentő, antiallergiás, trombózisellenes és hisztamin felszabadulást gátló hatású. A kémiai összetétel és a farmakológiai aktivitás vizsgálatai kimutatták, hogy a Polygonatum sibiricumban található bőséges diterpenoid vegyületek képezik a különböző hatások anyagi alapját, különösen a gyulladáscsökkentő, fájdalomcsillapító, véraktiváló és sztázisoldó vonatkozásokban.
A darutigenol a Scutellaria baicalensis növényből kivont diterpenoid vegyület. A modern farmakológiai kísérletek kimutatták, hogy a darutigenol jelentősen gátolja a maximális vérlemezke-aggregációs sebességet és az adhéziós sebességet patkányokban, meghosszabbítja az euglobulin oldódási idejét és a vérzési és koagulációs időt egerekben, jelentősen csökkenti a teljes vér viszkozitását és a plazma viszkozitását vérstasis modell patkányokban, javítja a kóros vérreológiát, és gátolja a TXB2 szintézist vérstasis modell patkányokban. Nyilvánvaló antitrombotikus, trombolytikus, antikoaguláns és hemorheológiai hatása van. A Xa alvadási faktor (FXa) az endogén és exogén alvadási útvonalak metszéspontjában helyezkedik el, és fontos szerepet játszik az alvadási útvonalban, így az utóbbi években az antikoaguláns gyógyszerek kutatásának egyik forró pontjává vált. Ezért ez a tanulmány szerkezeti módosítási vizsgálatokat végzett a Pixiu-fűből a kutatócsoportunk által korai szakaszban izolált Pixiu alkohol hatóanyagon, és feltárta a Xa alvadási faktorra gyakorolt hatását, hogy jobb aktivitású vezető vegyületmolekulákat fedezzen fel. Ez a tanulmány referenciát nyújt az új kismolekulájú antitrombotikus gyógyszerek felfedezéséhez és az olyan gyógynövények fejlesztéséhez, mint a Hedyotis diffusa.

 

Az iduban által képviselt FXa-gátlók klinikai hatékonyságából látható, hogy jó véralvadásgátló hatással rendelkezik, széles kezelési ablakkal rendelkezik, és nem hajlamos hiperkoagulációs reakciókat okozni, nagy biztonsággal. Napjainkban az antikoaguláns gyógyszerek kutatásában forró témává vált. A természetes termékeknek egyedülálló előnyei vannak az alvadásgátlásban, és a hagyományos kínai gyógyászatból származó, pontos klinikai hatékonysággal rendelkező hatóanyagok felfedezése és a szerkezeti módosítási kutatások elvégzése fontos út lehet az új véralvadásgátlók felfedezéséhez. A Pixiu alkohol a hagyományos kínai gyógyászatban használt Pixiu fűből izolált aktív vegyület. Korábbi vizsgálatok kimutatták, hogy jelentős véralvadásgátló hatással rendelkezik. Ezért ebben a tanulmányban a Pixiu alkohol szerkezeti módosítási kutatását végeztük el, és az FXa gátló aktivitást vizsgáltuk, azzal a céllal, hogy új, fejlesztési értékkel bíró FXa-gátlókat fedezzünk fel.

A berberin szerkezeti jellemzői alapján egy heterociklusos gyűrűt vezettek be az eredeti szerkezetbe, hogy javítsák az ilyen típusú vegyületek hidrofilitását és aktivitását. Ezért számos származékot terveztek és szintetizáltak úgy, hogy a berberin A gyűrűjébe egy öttagú heterociklusos gyűrűt vezettek be. A berberinnel és származékaival végzett in vitro FXa-gátlási kísérletekkel hét jó aktivitású (IC50<10 μ mol/L) vegyületet kaptunk. A berberinnel összehasonlítva a legtöbb származék bizonyos fokozottságot mutatott az FXa véralvadási faktor gátló hatásában, amelyek közül a 9. és 11. vegyület volt a legjelentősebb, 0,71 ± 0,07 és 0,22 ± 0,03 μ mol/L IC50 értékkel. Előzetes szerkezet-aktivitás összefüggés vizsgálatok kimutatták, hogy az eredeti szerkezetben a 15,16-diolokra metiléncsoportok bevezetése és a heterociklusok bevezetése az A gyűrűbe fokozhatja a vegyületek aktivitását, és a heterociklusos szubsztituensekre gyakorolt elektronikus hatás fontos szerepet játszik az aktivitás javításában. A ligandum-fehérje kölcsönhatási mintázatok számítógépes gyógyszertervezésben végzett elemzése szerint a 9. vegyület imidazolgyűrűn lévő hidroxilcsoportja és a 11. vegyület tiofengyűrűn lévő aminocsoportja hidrogénkötés-donorként viselkedik, hogy hidrogénkötéseket alakítson ki az FXa-val, ezáltal fokozva a vegyület és a receptor közötti affinitást. Ez lehet az oka az erős aktivitásnak. Ezenkívül a 11. vegyület szerkezetében lévő kén heterociklus hozzájárulhat a vegyület aktivitásának javításához, és további vizsgálatokra van szükség. A fentiek új ötletekkel szolgálnak a berberin származékok szerkezetének további optimalizálásához.