Estudio del mecanismo de reducción de la toxicidad y conservación del Ma Qian Zi procesado basado en la metabolómica de ratas inflamatorias
Ma Qian Zi es una medicina tradicional china importante y de uso común en China, registrada por primera vez en el Compendio de Materia Médica. Tiene efectos de desobstrucción de colaterales, alivio del dolor, dispersión de nódulos y reducción de la hinchazón; se utiliza principalmente para tratar enfermedades como la hinchazón, el absceso mamario y la escrófula. La grave toxicidad de la crin en bruto limita mucho su aplicación clínica. La medicina tradicional china cree que el procesamiento puede lograr el efecto de reducir la toxicidad y preservar la eficacia. Existen muchos métodos para procesar el rábano picante, como el escaldado en arena, la fritura profunda, el salteado, la elaboración de tofu, etc. La investigación moderna ha demostrado que durante el proceso de fritura a alta temperatura, los principales componentes tóxicos de la estricnina y la estricnina se reducen eficazmente en la producción de óxidos de nitrógeno con menor toxicidad y mejores efectos terapéuticos. En la actualidad, la investigación aún se mantiene en el nivel del análisis de componentes característicos. Aunque se ha explicado de forma preliminar el mecanismo de reducción de la toxicidad en el procesado del Fructus Strychni, la compleja composición química del Fructus Strychni y los mecanismos poco claros de absorción, transformación, metabolismo y regulación tras entrar en el cuerpo humano dificultan la interpretación en profundidad de sus efectos farmacológicos y sustancias activas.

En los últimos años, la metabolómica se ha desarrollado rápidamente con la ayuda de instrumentos de alto rendimiento y alta resolución, especialmente en el campo de la medicina tradicional china, donde se ha aplicado ampliamente. Mediante el seguimiento de los cambios cualitativos y cuantitativos de las pequeñas moléculas endógenas, combinados con los cambios en el estado funcional del organismo, se pueden dilucidar los mecanismos moleculares de la eficacia de la medicina tradicional china. Este estudio evaluó preliminarmente los cambios de toxicidad del semen Strychni procesado antes y después del procesamiento en base a la tasa de mortalidad; Evaluar el efecto antiinflamatorio antes y después del procesamiento en base a la tasa de hinchazón y los niveles de factores inflamatorios; Posteriormente, las sustancias eficaces después de entrar en el torrente sanguíneo fueron analizadas por la química de fármacos en plasma. Por último, se analizaron e identificaron los metabolitos endógenos en plasma mediante un modelo de intervención en la inflamación con Ma Qian Zi. Se exploró el mecanismo de desintoxicación y eficacia de Ma Qian Zi antes y después del tratamiento a nivel químico, molecular y metabólico.

Los experimentos preliminares de toxicidad han demostrado que la tasa de mortalidad del grupo de escaldado con arena a dosis altas es significativamente inferior a la del grupo de producto crudo, lo que indica que la toxicidad de las semillas de caballo secas se reduce realmente de forma significativa tras el procesado a altas temperaturas. El experimento sobre la tasa de hinchazón plantar mostró que, a dosis altas, la tasa de hinchazón tanto del grupo de producto crudo como del grupo de producto escaldado con arena se redujo significativamente, lo que demuestra que el producto crudo y el producto escaldado con arena tienen ciertos efectos antiinflamatorios. No hubo diferencias estadísticamente significativas en la tasa de hinchazón entre el grupo de escaldado con arena y el grupo de producto crudo, lo que indica que no hubo cambios significativos en la eficacia antiinflamatoria antes y después del procesado. Los resultados de la detección de factores inflamatorios concuerdan aproximadamente con el experimento de la tasa de hinchazón. Existen varios métodos de procesado para hacer rábano picante, incluyendo el escaldado en arena, la fritura profunda, la fritura agitada, el prensado explosivo, el horneado, el microondas, el hervido, etc. La mayoría de los pasos de procesado implican calentamiento, y generalmente se cree que el calentamiento reducirá el contenido de los principales componentes tóxicos, la brucina y la estricnina. Sin embargo, los tratamientos más eficaces, como la isobrucina, la isobrucina, los óxidos de nitrógeno de estricnina y los óxidos de nitrógeno de brucina, aumentarán su contenido. Liu Jun et al. creían que el tratamiento térmico es el resultado de las reacciones de descomposición y oxidación de los alcaloides, y lo verificaron utilizando H2O2. Este estudio confirmó además, mediante experimentos preliminares de toxicidad y experimentos farmacológicos, que el procesamiento por escaldado con arena puede efectivamente reducir la toxicidad del Semen Strychni y conservar cierto efecto terapéutico antiinflamatorio.

Mediante el estudio de los metabolitos plasmáticos, se descubrió que los alcaloides identificados en el plasma que contenía el fármaco representaban 77% de los componentes transitorios, lo que indica que los alcaloides son los principales responsables de los efectos antiinflamatorios; La identificación de óxidos de nitrógeno con mejores efectos terapéuticos y menor toxicidad en los componentes móviles concuerda con estudios anteriores sobre el mecanismo de procesamiento del Semen Strychni. De los 60 metabolitos identificados, sólo 7 sufrieron reacciones de fase II, lo que indica que estos componentes migratorios son fácilmente eliminados por el organismo tras sufrir reacciones de fase I. Mediante el análisis diferencial del plasma que contenía la droga, se descubrió que los alcaloides representaban la mayoría de los resultados de identificación, y la calidad de la sustancia del grupo de escaldado con arena era significativamente superior a la del grupo de producto crudo; también se identificaron óxidos de nitrógeno de brucina y estricnina en el grupo de escaldado con arena; En el análisis diferencial, sólo se identificó Shidianing, y según los informes de la literatura, la potencia farmacológica de Shidianing es 40 veces superior a la de la estricnina; Los resultados anteriores confirman que el efecto terapéutico antiinflamatorio de los productos procesados no debe ser inferior al de los productos crudos. En el análisis diferencial, también se identificaron tres ácidos orgánicos, y la masa del grupo escaldado con arena era inferior a la del grupo crudo, lo que puede estar relacionado con la fácil descomposición de los componentes de los ácidos orgánicos a altas temperaturas. La anterior investigación de química medicinal plasmática proporciona datos de referencia para aclarar la base de sustancias funcionales in vivo de los productos procesados de Fructus Strychni.
Mediante la investigación metabolómica, se descubrió que, excepto en el grupo de la dexametasona, el perfil metabólico del grupo del escaldado de arena Ma Qian Zi era el más parecido al del grupo normal, lo que indica que el producto procesado tiene un buen efecto regulador de los trastornos metabólicos causados por la inflamación en el organismo. El análisis de los biomarcadores demuestra que el mecanismo antiinflamatorio de los productos procesados Ma Qian Zi está relacionado principalmente con el metabolismo de los aminoácidos y el metabolismo de los lípidos. El hígado es el principal órgano del metabolismo de los aminoácidos en los animales, y los daños hepáticos pueden causar trastornos metabólicos y alteraciones funcionales. La disminución del metabolismo de los aminoácidos dentro de las células hepáticas puede provocar un aumento de la concentración de aminoácidos en la sangre, afectando así a los cambios en los niveles de aminoácidos en la sangre, la orina y la bilis. El glutamato es un importante neurotransmisor excitador. Si se altera el metabolismo del glutamato, se interrumpe el "ciclo glutamato-glutamina". Una concentración excesiva de glutamato en el líquido extracelular puede activar demasiados aminoácidos excitadores, dando lugar a reacciones tóxicas. La glutamina es una materia prima importante para la síntesis de α - ketoglutarato. α - ketoglutarato puede reducir los niveles de factores inflamatorios en el estrés hasta cierto punto, y después de modelar la inflamación, puede causar trastornos metabólicos de glutamato en los tejidos, lo que resulta en efectos tóxicos. Los resultados experimentales mostraron que el contenido de glutamato en el plasma del grupo escaldado con arena se redujo significativamente, reduciendo así la excitabilidad de los nervios cerebrales y ejerciendo un efecto sedante. Al mismo tiempo, se incrementó el contenido de glutamina para conseguir efectos terapéuticos antiinflamatorios. La fenilalanina se metaboliza principalmente en tirosina en tejidos como el hígado, y luego se sintetiza en el sistema nervioso y la médula suprarrenal, como dopamina, norepinefrina, adrenalina, etc. El estado metabólico de la fenilalanina afectará directamente al crecimiento, el desarrollo y las funciones fisiológicas normales del organismo. Los resultados de este estudio indican que la fenilalanina está significativamente regulada al alza en el grupo normal, mientras que está ligeramente regulada a la baja en el grupo de productos crudos y en el grupo de escaldado con arena. El grupo de escaldado con arena está más cerca del grupo normal, lo que indica que el grupo de escaldado con arena puede regular mejor el trastorno del metabolismo de la fenilalanina causado por la inflamación. La citrulina se produce en las vías metabólicas de la arginina y la prolina, y bajo la acción de las enzimas correspondientes, genera arginina, ornitina, etc. Puede reducir eficazmente los niveles de amoníaco en sangre, evitar daños en los órganos y aliviar las reacciones de dolor en el organismo. El contenido de citrulina en el grupo modelo disminuyó significativamente en comparación con el grupo normal, mientras que aumentó tanto en el grupo de productos crudos como en el grupo de escaldado con arena, lo que indica que el escaldado con arena puede regular eficazmente el metabolismo de la arginina, dilatar los vasos sanguíneos y aliviar el dolor causado por la inflamación. La tirosina es metabolizada principalmente por la tirosina hidrogenasa para producir dihidroxifenilalanina, que luego se convierte en dopa y otros neurotransmisores simpáticos bajo la acción de la tirosina hidroxilasa. El modelo de inflamación plantar inducida por clara de huevo de rata puede provocar una rápida disminución del flujo sanguíneo local, acompañada de reacciones inflamatorias y dolor, y la respuesta de sensibilidad al dolor aumentará gradualmente. El contenido de dopamina se incrementó en el grupo modelo, mientras que se redujo significativamente en el grupo sandhot, lo que indica que los productos sandhot pueden reducir la sensibilidad al dolor mediante la regulación del metabolismo de la dopamina. El metabolismo de los glicerofosfolípidos es una vía metabólica clave para la hepatotoxicidad y la atenuación del procesamiento de Semen Strychni. Hay dos dianas clave implicadas en el metabolismo de los glicerofosfolípidos, a saber, la fosfatidilcolina y la fosfatidiletanolamina, que pueden convertirse entre sí principalmente en el tejido hepático. Estudios anteriores han demostrado que el daño hepático causado por la crin de caballo puede provocar trastornos del metabolismo lipídico, que implican cambios en sustancias como glicéridos, acilgliceroles, fosfatidiletanolaminas, fosfatidilcolina, así como en los niveles de factores inflamatorios relacionados. La fosfatidilcolina tiene efectos antiinflamatorios y potenciadores de la inmunidad, y sus efectos antiinflamatorios y terapéuticos potenciales pueden estar relacionados con la reducción de la respuesta inflamatoria microcirculatoria inducida por los neutrófilos; la lisofosfatidilcolina es un producto o metabolito de la fosfatidilcolina, distribuido en el pool plasmático de los tejidos extrahepáticos, y puede inducir diversas reacciones proinflamatorias. Según los resultados experimentales, los niveles de fosfatidilcolina y lisofosfatidilcolina aumentaron en el grupo modelo, mientras que disminuyeron en el grupo del producto crudo y en el grupo del escaldado con arena, y se aproximaron a los del grupo normal. Esto indica que el extracto de Malvaceae puede regular eficazmente los niveles de fosfatidilcolina y lisofosfatidilcolina para restablecer el equilibrio. El hígado es el sitio más activo para la síntesis de glicerofosfolípidos en el cuerpo, lo que hasta cierto punto confirma la existencia objetiva de la hepatotoxicidad de Malvaceae; Al mismo tiempo, también confirma que Ma Qian Zi Sha Hot Pot tiene buenos efectos antiinflamatorios y desintoxicantes.
En resumen, este estudio utilizó la metabolómica para confirmar que la toxicidad del Ma Qian Zi procesado se redujo sin dejar de conservar buenos efectos terapéuticos antiinflamatorios. Las sustancias activas en su cuerpo deben ser principalmente alcaloides; Los efectos antiinflamatorios y analgésicos, así como la toxicidad hepática y renal, de Ma Qian Zi están estrechamente relacionados con la interrupción de vías como el metabolismo de glutamina glutamato, metabolismo de fenilalanina, tiometabolismo, metabolismo de glicerofosfolípidos, metabolismo de arginina y prolina. Los resultados de la investigación proporcionan referencias científicas útiles para explorar los mecanismos de reducción de la toxicidad, mejora de la eficacia o preservación de la eficacia en el procesamiento de materiales medicinales tradicionales chinos tóxicos que contienen alcaloides.