Erforschung des Mechanismus der Maulbeerblatt-Chrysantheme bei der Behandlung von Bluthochdruck auf der Grundlage von Netzwerk-Pharmakologie und molekularem Docking
Bluthochdruck ist eine multigenetische Krankheit, die sowohl durch Umweltfaktoren als auch durch genetische Faktoren verursacht wird und durch einen erhöhten systemischen arteriellen Blutdruck gekennzeichnet ist. Sie kann mit einer funktionellen oder organischen Schädigung von Organen wie Herz, Gehirn und Nieren einhergehen. Sie ist eine der häufigsten kardiovaskulären und zerebrovaskulären Erkrankungen in China und ein wichtiger Risikofaktor für Schlaganfall, koronare Herzkrankheit und Herzversagen. Mit dem steigenden Lebensstandard der chinesischen Bevölkerung nimmt der Bluthochdruck immer mehr zu. Bleibt er unbehandelt, beeinträchtigt er die Gesundheit und das Leben der Menschen erheblich. Die traditionelle chinesische Medizin klassifiziert Bluthochdruck als "Kopfschmerzen", "Schwindel", "Windschwindel" und andere Kategorien. Ätiologie und Pathogenese sind häufig auf ein Ungleichgewicht von Qi, Blut, Yin und Yang in den Organen sowie auf das gleichzeitige Vorhandensein von Wind, Feuer, Schleim, Blutstau und Mangel zurückzuführen. Positiver Mangel ist die Grundursache, während das Böse das Ziel ist. In der klinischen Praxis ist der Bluthochdruck durch eine Mischung aus Mangel und Überschuss gekennzeichnet. Die Traditionelle Chinesische Medizin zeichnet sich durch ihre Mehrfachwirksamkeit, die Erhöhung der Effizienz und die Verringerung von Nebenwirkungen sowie durch eine zielgerichtete und zukunftsorientierte Behandlung aus. Sie kann die Zielorgane schützen, toxische Nebenwirkungen reduzieren und die Lebensqualität von Bluthochdruckpatienten verbessern und spielt damit eine einzigartige, vorteilhafte Rolle.

Folium Mori (FM) ist das getrocknete Blatt von Morus alba L. aus der Familie der Moraceae, während Flos Chrysanthemi (FC) der getrocknete Blütenstand von Chrysanthem morifolium Ramat. aus der Familie der Asteraceae ist. Beide sind süß und kalt, haben einen leichten Körper und wirken auf die Lungen- und Lebermeridiane. Sie werden in der klinischen Praxis häufig in Kombination mit dem oberen Brenner zur Klärung von Hitze und Wind und dem unteren Brenner zur Klärung von Hitze und Beruhigung der Leber, zur Unterstützung des Yin und zur Verbesserung der Sehkraft verwendet. In der "Populären Abhandlung über Erkältungsschäden" ist Lingjiao Gouteng Tang eine Kombination aus den beiden Kräutern, die die Leber und das latente Yang beruhigen, die Hitze klären und den Wind beruhigen können und dem Kaiser helfen, Hitze zu klären und die Leber zu beruhigen. In der klinischen Praxis kann die Kombination der beiden Kräuter häufig zur Behandlung von Symptomen wie Wind-Hitze-Kälte, Lungen-Hitze-Husten, dem ersten Auftreten von Wärmekrankheiten, Leber-Yang-Hyperaktivität, Kopfschmerzen und Schwindel, Schwellungen und Schmerzen im roten Auge, Schwindel im dunklen Auge, Wunden, Abszessen und Toxinen verwendet werden. Moderne Ärzte verwenden oft Maulbeerblatt-Chrysanthemen-Medizin, um die Leber zu beruhigen und die Leber für die Behandlung von Bluthochdruck zu reinigen, was Symptome wie Kopfschmerzen, Schwindel, rote Augenschwellungen und Schmerzen, die durch Bluthochdruck verursacht werden, wirksam lindern kann. Die materielle Grundlage und der Wirkmechanismus der Maulbeerblatt-Chrysantheme zur Senkung des Blutdrucks sind jedoch noch nicht klar, und es gibt nur wenige Forschungsberichte. Daher werden in dieser Studie die Methoden der Netzwerkpharmakologie und des molekularen Andockens angewandt, um die pharmakologische Substanzbasis der Maulbeerblatt-Chrysantheme bei der Behandlung von Bluthochdruck zu analysieren, ihren potenziellen molekularen Mechanismus der Blutdrucksenkung zu erforschen und eine theoretische Grundlage für die entsprechende experimentelle Grundlagenforschung und klinische Anwendungen zu schaffen.

 

Bluthochdruck ist der Hauptrisikofaktor für Schlaganfall und koronare Herzkrankheit und einer der wichtigsten Faktoren, die weltweit zum Tod führen. Die Ätiologie und Pathogenese der traditionellen chinesischen Medizin sind komplex, mit Symptomen wie Yin-Mangel, Yang-Hyperaktivität, Windbewegung, Schleimfeuchtigkeit und Blutstauung. Für den Ort der Erkrankung sind hauptsächlich Leber, Nieren und Milz verantwortlich. Die moderne Medizin geht davon aus, dass die Entstehung der Krankheit durch mehrere Zusammenhänge, Mechanismen (RAAS, oxidativer Stress, Entzündung, neuroimmune Faktoren, nicht kodierende RNA) und verschiedene Faktoren beeinflusst wird. Maulbeerblätter sind die Essenz von Jixing, die gut für Wind ist, so dass sie gut auf der Suche nach Wind "(von" Chengconvenient Reading "), während Chrysanthemen sind" die Elite, die goldene Wasser, die die beiden Organe des goldenen Wassers profitieren können erhalten. Befeuchtendes Wasser kann Feuer machen, und nutzbringendes Gold kann Holz flach machen" (aus" Compendium of Materia Medica "). Maulbeerblätter und Chrysanthemen sind klassische medizinische Paare, die in der klinischen Praxis häufig verwendet werden. Obwohl es sich um leichte und flache Produkte handelt, können sie die Lunge und die Leber unterstützen, die Nieren mit ausreichend Wasser versorgen, die Lebernatur nähren, die Leberhitze beseitigen und allgemein Schwindel, Kopfschmerzen, Reizbarkeit, Gesichtsrötung und rote Augen aufgrund von Bluthochdruck behandeln. Die spezifischen pharmakologischen Substanzen und Wirkmechanismen sind jedoch noch unklar. In dieser Studie wurde das Forschungsmodell der Netzwerkpharmakologie verwendet, um 41 gemeinsam wirkende Proteine von Maulbeerblatt-Chrysanthemen und Bluthochdruck zu untersuchen, die 29 aktive Inhaltsstoffe umfassen. Die topologische Analyse identifizierte 156 Kernzielinformationen und 39 Wege, die mit Bluthochdruck in Verbindung stehen, was den Mechanismus der gemeinsamen Wirkung von Maulbeerblatt-Chrysantheme "Multikomponenten-, Multiziel- und Multibewegungen" bei der Behandlung von Bluthochdruck widerspiegelt.
Nach Tabelle 2 und Abbildung 2 können die wichtigsten Wirkstoffe zur Behandlung von Bluthochdruck Quercetin, Kaempferol, β-Carotin, Arachidonsäure, Acacetin, Luteolin usw. sein. Unter ihnen sind Quercetin und Kaempferol in Maulbeerblättern und Chrysanthemen enthalten. Quercetin kann den oxidativen Stress reduzieren, in das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS) eingreifen und die endotheliale Abhängigkeit und das Gleichgewicht von Endothelin-1 (ET-1) und NO verbessern, wodurch die endotheliale Funktion verbessert und der Blutdruck gesenkt wird. Kaempferol kann eine endothelabhängige Vasodilatation bewirken, den durch Angiotensin II verursachten Gefäßumbau hemmen und die Insulinresistenz bei Ratten mit Typ-II-Diabetes verbessern, indem es die entzündliche IKK/NF-κ-B-Schädigung IRS-1 hemmt, und hat eine lipidsenkende Wirkung auf sie. β - Carotin kann die Oxidation von Lipoprotein niedriger Dichte (LDL) verringern, freie Radikale beseitigen und Gefäßschäden verhindern. Arachidonsäure ist das in den Maulbeerblättern enthaltene Lipid, das eine atherosklerosevorbeugende und antithrombotische Wirkung hat. Acacia und Luteolin sind Flavonoide, die in der Chrysantheme enthalten sind. Die gesamten Flavonoide in Chrysanthemen können den NO-vermittelten Weg zur Kontrolle von Kalzium- und Kalium-Ionenkanälen regulieren und haben schützende Wirkungen auf die Vasodilatation und Gefäßerweiterung. Luteolin hat auch die Fähigkeit, freie Radikale abzufangen und Zellen zu schützen, und erhöht synergistisch die antioxidative Aktivität mit anderen Antioxidantien im Körper. Darüber hinaus wurden 41 therapeutische Hauptwirkstoffziele für Bluthochdruck gesammelt, die mehrere Faktoren wie Entzündung, Antioxidantien, Angiogenese und Gefäßumbau umfassen, was darauf hindeutet, dass Maulbeerblätter-Chrysanthemen durch mehrere Komponenten und Ziele synergistische blutdrucksenkende Wirkungen ausüben können.
Die Analyse der Netzwerktopologie ist die mehrstufige und mehrwinklige Gewinnung relevanter Informationen aus Proteininteraktionsnetzsystemen und das Screening von Multitarget-Medikamentenmolekülen mit spezifischen Signalknoten, die als Referenz für die Vorhersage der Zusammenhänge zwischen Medikamenten und Krankheiten dienen. In dieser Studie wurden Protein-Netzwerk-Interaktionen und topologische Parameter von 41 Schlüssel-Targets analysiert und ein Target-Netzwerk mit 156 Knoten und 3808 Kanten mit EGFR, JUN und PRKCA im Mittelpunkt erstellt. Einerseits wurden die wichtigsten Targets weiter untersucht, und andererseits wurde das zugehörige Gennetzwerk erweitert, was Beweise für die funktionelle GO-Anreicherung, die KEGG-Pfadanalyse und die Validierung des molekularen Dockings lieferte. Aus den Ergebnissen der topologischen Analyse in Tabelle 3 und Abbildung 3 in Verbindung mit Tabelle 1 und den Abbildungen 2 und 6 geht hervor, dass zu den wichtigsten Zielen JUN, MMP9, PTGS2, EGFR, CCND1, MMP1, SPP1, PRKCA, ELK1, IGFBP5, KIF5C, SH2D2A, MEP1B, F2, PZP usw. gehören. Studien haben gezeigt, dass die Pathogenese des Bluthochdrucks hauptsächlich mit der Aktivierung des RAAS, der Hyperaktivität des Sympathikus, der Insulinresistenz, der Wasser- und Natriumretention, dem abnormalen Membranionentransport und der vaskulären endothelialen Dysfunktion zusammenhängt, was zu Gefäßverengung, Verletzungen, Umbau und erhöhtem Blutdruck führt. Die Jun-Kinase (JUN) reguliert verschiedene Gene, die an der Proliferation, Migration, ROS-Produktion und dem Abbau der extrazellulären Matrix beteiligt sind, durch Transkriptionsregulation. Die Matrix-Metalloproteinase 9 (MMP9) ist am Abbau der extrazellulären Matrix während normaler physiologischer Prozesse beteiligt und kann durch die Freisetzung des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors (VEGF) an der Angiogenese mitwirken. Gleichzeitig erhöht die erhöhte Aktivität der Matrix-Metalloproteinase 1 (MMP1) das Risiko einer bluthochdruckbedingten mikrovaskulären Dysfunktion. Prostaglandin-Endoperoxid-Synthase 2 (PTGS2) ist ein induzierbares Sofortreaktionsgen, das durch Zytokine, Entzündungsmediatoren, Hypoxie und andere Stimuli schnell hochreguliert werden kann. Sein Hauptprodukt, das Prostaglandin, hat biologische Aktivitäten wie die Förderung der Zellproliferation und Angiogenese. Der Rezeptor für den epidermalen Wachstumsfaktor (EGFR) ist auf der Oberfläche von Epithelzellen, Fibroblasten, Keratinozyten und anderen Zellen von Säugetieren weit verbreitet und spielt eine wichtige Rolle bei Zellwachstum, -proliferation und -differenzierung. Ein Funktionsverlust oder eine abnorme Aktivität von Schlüsselfaktoren des Signalwegs kann zu Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Immunschwäche führen. Das Cyclin D1-Gen (CCND1) hat die Aufgabe, den Zellzyklus, das Zellwachstum und die Zelldifferenzierung zu regulieren. Wenn Zellen geschädigt sind, können die Transkriptionsprodukte der LncRNA stromaufwärts des Promotors an das TNA-Bindeprotein TLS binden. Das Proteinkinase C-α (PRKCA)-Gen ist ein Mitglied der Serin-Threonin-spezifischen Proteinkinase C-Familie, die an der Kontraktion der glatten Gefäßmuskulatur und dem vaskulären endothelialen Wachstumsfaktorweg beteiligt ist, sowie an der Kalziumionenregulation und der Kontraktion der glatten Gefäßmuskulatur. Das molekulare Docking bestätigte die Ergebnisse des Komponentenscreenings der Netzwerkpharmakologie und zeigte, dass die potenziellen Ziele PTGS2, MMP9 und MMP1 eine gute Bindungsaktivität mit Quercetin und Luteolin aufweisen und PTGS2 eine gute Bindungsaktivität mit Kaempferol, β-Carotin, Acacetin usw. hat. Darüber hinaus ist die Bindung Konformation stabil, was darauf hindeutet, dass diese Schlüsselkomponenten und Ziele für Maulbeerblatt Chrysantheme Behandlung von Bluthochdruck sein können.
Führen Sie eine GO-Funktions- und KEGG-Weg-Anreicherungsanalyse für die wichtigsten Targets durch, um den Wirkmechanismus von Maulbeerblatt-Chrysantheme bei der Behandlung von Bluthochdruck weiter zu erforschen. Die Ergebnisse zeigten, dass Maulbeerblatt Chrysantheme kann in der Reaktion von Lipopolysaccharid, positive Regulierung der glatten Muskelzelle Proliferation, Hypoxie Reaktion, Redox-Prozess, Regulierung der Protein-Katabolismus und andere biologische Prozesse teilnehmen. Im extrazellulären Raum, in der Membran des endoplasmatischen Retikulums, im Zellmembran-Raft und in anderen Teilen treten Enzymbindung, Serin-Endopeptidase-Aktivität, Protein-Homopolymerisations-Aktivität, Häm-Bindung, Protein-Bindung und andere molekulare Reaktionen auf, und regulieren dann den IL-17-Signalweg, den Flüssigkeitsscherstress und den Atherosklerose-Signalweg, den TNF-Signalweg und den microRNA-Signalweg bei Krebs, um eine blutdrucksenkende Rolle zu spielen. Die TNF- und IL-17-Signalwege werden mit Entzündungsreaktionen in Verbindung gebracht. Eine abnormale Regulierung des TNF-Signalwegs kann zu einer Schädigung der Endothelzellen, einer Proliferation der glatten Muskelzellen, einem erhöhten peripheren Gefäßwiderstand und Bluthochdruck führen. Der IL-17-Signalweg kann die Expression von pro-inflammatorischen Zytokinen, Chemokinen und Metalloproteinasen in verschiedenen Geweben und Zellen induzieren. Der Flüssigkeitsschubstress und der atherosklerotische Signalweg hängen hauptsächlich mit der Hämorheologie zusammen. Geringerer Blutfluss-Schubstress führt leicht zur Bildung von Atherosklerose oder Plaqueruptur, Endothelschäden, MMP-9 und CRP-Spiegel steigen an, während ein höherer Blutfluss-Schubstress zur Aufrechterhaltung der normalen Funktion des Gefäßendothels, zum Schutz der Gefäßintima und zur Verhinderung von Bluthochdruck beiträgt. MicroRNAs (miRNAs) sind körpereigene, nicht kodierende kleine RNA-Moleküle, die hauptsächlich die Genexpression auf der posttranskriptionellen Ebene regulieren. Sie können die Funktion des RAAS hemmen, die Wasser- und Natriumretention verringern und die Expression von SRF, IRF, GAX und anderen Genen regulieren, was zu einer endothelialen Dysfunktion führt und an der Entstehung und Entwicklung von Bluthochdruck beteiligt ist, indem sie die Expression des AT1R-Gens und des Mineralocorticoid-Rezeptor-Gens regulieren. Gleichzeitig wurden wichtige Targets wie PTGS2, JUN, MMP1, MMP9, CXCL2 usw. in diesen Pfaden signifikant angereichert, was die synergistische blutdrucksenkende Wirkung der Maulbeerblatt-Chrysantheme mit mehreren Targets und Pfaden vollständig demonstriert.
Abschließend wurde in dieser Arbeit der molekulare Mechanismus von Maulbeerblatt-Chrysantheme bei der Behandlung von Bluthochdruck mittels Netzwerkpharmakologie und molekularem Docking systematisch analysiert, und es wurde festgestellt, dass Maulbeerblatt-Chrysantheme über den IL-17-Signalweg auf mehrere Ziele wie JUN, MMP9, PTGS2, EGFR, CCND1, MMP1, PRKCA wirken kann, Der TNF-Signalweg und der microRNA-Signalweg bei Krebs sind an der vaskulären Entspannung, dem Kalzium- und Natriumionentransport, der Endothelfunktion, der Entzündungsreaktion, dem Glukose- und Lipidstoffwechsel und dem oxidativen Stress beteiligt und spielen eine Rolle bei der Senkung des Blutdrucks. Dies beweist, dass die Maulbeerblatt-Chrysantheme die Eigenschaften von Mehrkomponenten-, Mehrziel- und Mehrweg-Synergieeffekten bei der Behandlung von Bluthochdruck aufweist und damit die Richtung für die weitere Erforschung ihrer pharmakologischen Substanzbasis und ihres Wirkmechanismus vorgibt. Weitere In-vitro- und In-vivo-Experimente sind erforderlich, um die intrinsische Korrelation und das Ziel seines Wirksamkeitsnetzes zu bestätigen.