Erforschung des Wirkmechanismus von Curcuma zedoaria und Biejia-Medizin bei der Bekämpfung von Leberfibrose auf der Grundlage von Netzwerk-Pharmakologie, molekularem Docking und experimenteller Überprüfung
Unter Leberfibrose versteht man die chronische Entzündung und Nekrose von Leberzellen, die durch die kontinuierliche Einwirkung verschiedener pathogener Faktoren verursacht wird. Einige nicht parenchymatöse Zellen in der Leber werden aktiviert, was zu einer diffusen Proliferation der extrazellulären Matrix, einer faserigen Proliferation und einem unausgewogenen Faserabbau in der Leber führt, was zu einer faserigen Bindegewebswucherung in der Leber führt und den Prozess der Leberfibrose einleitet. Im späteren Stadium kommt es zum Umbau der Leberläppchen und zur Bildung von Pseudoläppchen, und die Leberstruktur verhärtet sich, was zu einer Leberfunktionsstörung führt, die als Zirrhose bezeichnet wird. Die Leberfibrose ist keine eigenständige Krankheit, sondern ein gemeinsamer pathologischer Prozess bei vielen chronischen Lebererkrankungen. Aus einer Umfrage geht hervor, dass weltweit über 50 Millionen Erwachsene an einer chronischen Lebererkrankung leiden; in China sind etwa 300 Millionen Menschen von einer Lebererkrankung betroffen, was 11% der weltweiten Todesfälle durch Zirrhose ausmacht. Daher ist die Suche nach Medikamenten zur Vorbeugung und Behandlung der Leberfibrose von großer Bedeutung für Patienten mit Lebererkrankungen wie der Leberfibrose. Forschungsergebnissen zufolge haben die traditionelle chinesische Medizin und zusammengesetzte Präparate (wie Compound Biejia Ruangan Tabletten/Kapseln, Fuzheng Huayu Tabletten/Kapseln, Dahuang Zhechong Pillen usw.) eine gute therapeutische Wirkung bei der Vorbeugung und Behandlung von Leberfibrose und haben den Vorteil, dass sie mehrere Komponenten und Ziele haben.
Leberfibrose gehört in der traditionellen chinesischen Medizin zu den Kategorien "Schmerzlinderung", "Leberobstruktion", "Leberstauung" und "Stauung". Curcumae Rhizoma (CR) und Trionycis Carapax (TC) werden in der traditionellen chinesischen Medizin häufig zur klinischen Behandlung von Leberfibrosen eingesetzt. TC dringt in die Leber ein, erweicht die harten und zerstreuten Knötchen, beseitigt den Blutstau und beseitigt die Symptome. CR fördert die Blutzirkulation und beseitigt den Blutstau, erweicht die Verhärtungen und fördert die Stagnation und beseitigt Symptome und Knötchen. Die beiden werden in Kombination angewandt, um die Wirkung der Förderung der Blutzirkulation, der Beseitigung des Blutstaus und der Erweichung der Verhärtungen und Auflösung der Knötchen zu verstärken. Moderne pharmakologische Studien haben gezeigt, dass CR seine leberfibrosehemmende Wirkung über mehrere Wirkmechanismen entfalten kann. Darüber hinaus können verschiedene Präparate der traditionellen chinesischen Medizin, die aus TC bestehen, die Leberfunktion der Patienten verbessern und den Fibroseprozess lindern. Klinische und experimentelle Studien deuten darauf hin, dass sowohl CR als auch TC eindeutig leberfibrosehemmende Wirkungen haben, aber der spezifische Mechanismus ihrer synergistischen leberfibrosehemmenden Wirkung, wenn sie als Arzneimittel kombiniert werden, ist noch nicht geklärt worden. In dieser Studie werden verschiedene Forschungsmethoden wie Netzwerkpharmakologie, molekulare Docking-Technologie und experimentelle Verifizierung angewandt, um die Rolle und die möglichen Mechanismen traditioneller Arzneimittel bei der Bekämpfung der Leberfibrose von CRTC unter den Aspekten der Komponenten, Ziele, biologischen Funktionen, Signalwege usw. zu erforschen, in der Hoffnung, eine gewisse Grundlage und Referenz für die moderne Forschung zur Bekämpfung der Leberfibrose von CRTC zu schaffen.

Die Untersuchung der modernen Merkmale und Mechanismen der traditionellen chinesischen Medizin war schon immer ein Schwerpunkt der modernen Forschung in der traditionellen chinesischen Medizin. Biejia und Curcuma zedoaria werden in der traditionellen chinesischen Medizin häufig zur klinischen Behandlung von Leberfibrose eingesetzt. In der klinischen Praxis werden die beiden häufig austauschbar verwendet, da sie die Blutzirkulation fördern, Blutstauungen beseitigen, Knötchen aufweichen und zerstreuen und eine deutlich leberfibrosehemmende Wirkung haben. Der spezifische Mechanismus der synergistischen leberfibrosehemmenden Wirkung dieser beiden Medikamente ist jedoch seit langem unklar.
In diesem Artikel wird die moderne Netzwerkpharmakologie eingesetzt, um zunächst die Kreuzungsziele von CRTC und Leberfibrose zu untersuchen und dann ein PPI-Netzwerk zu erstellen, um Kernziele wie IL-6, AKT1, STAT3, PPARG usw. zu untersuchen. Unter ihnen ist IL-6 das Schlüsselziel mit dem höchsten Rang. IL-6 gehört zur Familie der proinflammatorischen Zytokine und kann verschiedene immunologische und physiologische Prozesse beeinflussen, wie z. B. die Produktion von Akute-Phase-Proteinen (z. B. C-reaktives Protein, Ferritin usw.), Entzündung, antigenspezifische Immunantwort, Hämatopoese, Zellapoptose, Differenzierung und Zellstoffwechsel. Darüber hinaus haben Studien ergeben, dass die Aktivierung der STAT3-Signalübertragung in Leberzellen in der Regel die Leberentzündung verbessert und den Prozess der Leberfibrose reguliert, indem sie die Schädigung der Leberzellen verhindert und die STAT1-Signalübertragung hemmt; STAT3 kann auch den Übergang von Fibroblasten zu Myofibroblasten und die Transkription von Matrix-Metalloproteinasen und ihren homologen inhibitorischen Proteinen regulieren und so die Leberfibrose auf der Ebene des extrazellulären Matrixabbaus verbessern. Die Analyse zeigt, dass IL-6 und STAT3 für CRTC bei der Bekämpfung der Leberfibrose von großer Bedeutung sind. ‍
Die weitere Analyse des Netzwerkmodells mit Hilfe der topologischen Analyse ergab, dass die pharmakologischen Wirkungen des CRTC-Multikomponenten-Multitarget ein komplexes Netzwerk bilden. Es wurden fünf funktionelle Schlüsselkomponenten identifiziert, nämlich 9,12-Octadecadiensäure, Hederagenin, 8-Octadecadiensäure, 9-Octadecadiensäure und 11-Octadecadiensäure. Zu den wichtigsten biologischen Prozessen, die an der leberfibrosehemmenden Wirkung beteiligt sind, gehören die Hormonreaktion, die positive Regulierung des Phosphatstoffwechsels und die positive Regulierung des Phosphatstoffwechsels. Zu den zellulären Komponenten gehören Rezeptorkomplexe, Membranrafts, Membranmikroregionen usw. Zu den molekularen Funktionen gehören vor allem die Bindung von Transkriptionsfaktoren, die Bindung von Kinasen, die Aktivität von Kinasen usw. Zu den wichtigsten Signalwegen gehören die Resistenz gegen EGFR-Tyrosinkinase-Inhibitoren, der PI3K-Akt-Signalweg usw. Wir fanden heraus, dass der P-Wert der EGFR-Tyrosinkinase-Inhibitor-Resistenz in der KEGG-Signalweg-Anreicherungsanalyse relativ klein war und dass es mehr Gene gab, die in diesem Signalweg angereichert waren. Die Kernziele IL-6, AKT1, STAT3 usw. waren alle im EGFR-Tyrosinkinase-Inhibitor-Resistenzpfad angereichert. Der EGFR-Tyrosinkinase-Inhibitor-Resistenzweg ist von großer Bedeutung für die leberfibrosehemmende Wirkung von CRTC, und das Signalnetzwerk, das durch seine Interaktion mit JAK-STAT, PI3K-Akt und anderen Wegen gebildet wird, kann in seinem Wirkungsmechanismus nicht ignoriert werden. Mehrere Studien haben gezeigt, dass die IL-6/EGFR/STAT-Signalachse an verschiedenen wichtigen biologischen Prozessen wie Zellwachstum, Proliferation, Differenzierung, Apoptose und Immunregulation beteiligt ist. IL-6, ein wichtiger Entzündungsmediator bei der Immunantwort des Körpers, kann die Aktivierung der JAK/STAT-Signalübertragung fördern. Wenn es an Rezeptoren bindet, kann es die Aktivierung von JAK1 sowie die Phosphorylierung und Transkription von STAT3 fördern. Die meisten Studien haben gezeigt, dass STAT3 in fast allen fibrotischen Systemen häufig aktiviert wird. In der Leber ist die STAT3-Signalübertragung ein wichtiges entzündungshemmendes Signal, das die Leberentzündung kontrolliert, und seine Aktivierung kann eine entzündungshemmende und immunregulierende Rolle im Prozess der Leberfibrose spielen. Darüber hinaus hat die Verwendung von STAT3-Inhibitoren in präklinischen Tiermodellen eine gute antifibrotische Wirkung gezeigt, was darauf hindeutet, dass STAT3 das eigentliche Ziel für die Behandlung fibrotischer Erkrankungen bei Patienten ist. EGFR ist bekanntlich ein wichtiger Regulierungsfaktor für die Proliferation von Leberzellen in der Anfangsphase der Leberregeneration. Von allen Geweben wird EGFR am stärksten in erwachsenen Leberzellen exprimiert, was auf seine wichtige Rolle bei der Aufrechterhaltung der Leberfunktion hinweist. Erstens ist EGF ein bekannter löslicher Mediator, der an der HSC-Aktivierung beteiligt ist, und EGFR kann die HSC-Aktivierung vermitteln und einen pro-fibrotischen Phänotyp fördern. Der genaue Mechanismus könnte mit der Produktion reaktiver Sauerstoffspezies im Lebergewebe zusammenhängen. Zweitens fanden Fuchs et al. in ihrer Studie heraus, dass EGFR-Inhibitoren die Expression mehrerer bekannter pro-fibrotischer Gene in verschiedenen Leberfibrosemodellen hemmen können. Dies ist der erste Beweis dafür, dass die Hemmung des EGFR die Leberfibrose umkehren kann. Schließlich kann der EGFR an seine spezifischen Liganden binden, um Dimere zu bilden, die die Phosphorylierung verschiedener Effektorproteine auslösen und mehrere klassische nachgeschaltete Signalwege aktivieren, wie z. B. die Signalübertragungs- und Transkriptionsaktivierungswege (STAT). Der EGFR, der in allen Phasen der Reaktion der Leber auf eine Schädigung eine Schlüsselrolle spielt, kann die klassische STAT3-Tyr705-Phosphorylierung induzieren und dadurch die Zytokinproliferation und -differenzierung kontrollieren und die Fibrosebildung hemmen. Die Vorhersage der Kernziele und -wege durch die Netzwerkpharmakologie und die weitere Überprüfung der regulatorischen Wirkung der vorhergesagten IL-6/EGFR/STAT3-Signalachse auf die Leberfibrose durch Experimente wird uns daher helfen, den Mechanismus der leberfibrosehemmenden Wirkung von CRTC zu verstehen.
In Tierversuchen zeigten die Ergebnisse der HE-Färbung eine Verbesserung der pathologischen Morphologie wie Entzündung und Infiltration nach der Verabreichung, was darauf hindeutet, dass CRTC die durch Schweineserum verursachte Leberfibrose lindern kann. Weitere ELISA-Ergebnisse zeigten, dass die Spiegel von IL-6, EGFR und STAT3 im Serum der Ratten der Modellgruppe signifikant erhöht waren und alle nach der Verabreichung signifikant herunterreguliert wurden, was eine dosisabhängige Beziehung zeigt. Diese Studie deutet darauf hin, dass der Wirkmechanismus von CRTC bei der Behandlung von Leberfibrose mit der IL-6/EGFR/STAT3-Signalachse zusammenhängen könnte, was eine sichere Grundlage für die Aufdeckung des modernen Mechanismus der traditionellen CRTC-Behandlung von Leberfibrose darstellt und auch nützliche Hinweise für die Erforschung des molekularen Mechanismus der Netzwerkpharmakologie und der molekularen Docking-Technologie für traditionelle Arzneimittel liefert.