Yer elmasındaki allantoinin siklofosfamid kaynaklı prematüre yumurtalık yetmezliği üzerindeki koruyucu etkisi
Prematüre yumurtalık yetmezliği (POF) jinekolojik endokrin sistemin yaygın bir hastalığıdır. Son yıllarda, doğurganlık çağındaki kadınlarda POF görülme oranı artmış ve yumurtalık fonksiyonunun azalması hastaların yaşam kalitesini ciddi şekilde etkilemiş ve kardiyovasküler hastalık, osteoporoz, metabolik bozukluklar ve diğer ilgili hastalıkların riskini önemli ölçüde artırmıştır. Kanser ve sistemik lupus eritematozus hastalarında, POF ve siklofosfamidin (CP) klinik uygulaması yakından ilişkilidir. CP, oksidatif stres, hormon salgılanması ve inflamasyon yoluyla yumurtalık fonksiyonuna müdahale edebilir. Güvenli ve etkili bir yumurtalık fonksiyonu koruyucusu bulmak, sonraki klinik ilaç geliştirmenin anahtarıdır.
Aynı ilaç ve gıda kökenine sahip geleneksel Çin tıbbi malzemelerinden biri olan yam, steroidal saponinler, polisakkaritler, allantoin, flavonoidler ve fenolik glikozitler gibi zengin aktif bileşenler içerir. Kimyasal bileşiminin çeşitliliği ona antioksidan, anti-enflamatuar, bağışıklık düzenleme, ürik asit düşürme, anti-tümör ve böbrek hastalığı üzerinde terapötik etkiler gibi çeşitli farmakolojik etkiler sağlar. Araştırmalar, Çin tıbbi malzemelerinin ve gıda ve ilaç olarak aynı kökeni paylaşan doğal ürünlerin geliştirilmesi ve kullanılmasının yumurtalıkların korunmasında büyük öneme sahip olduğunu göstermiştir. Allantoin (ALL) yer elmasının ana etken maddesidir ve anti stres, anti-enflamatuar, bağırsak mikrobiyotasını düzenleme ve hücre büyümesini teşvik etme gibi işlevlere sahiptir. Önceki çalışmalarda araştırma ekibi, yer elması ve ALL'nin uterus dokusunda östrojen reseptörü alfa ve G proteinine bağlı östrojen reseptörlerinin ekspresyonu yoluyla östrojen benzeri etkilere sahip olduğunu bulmuştur. Doğal bitki östrojenleri sıçanlarda yumurtalık foliküllerinin gelişimi üzerinde olumlu bir etkiye sahiptir. Bu nedenle, bu çalışma, ALL'nin POF sıçanlarında hormon seviyelerini, folikül gelişimini ve olgunlaşma seviyelerini nasıl iyileştirdiğini araştırmak için CP ile indüklenen prematüre yumurtalık yetmezliği sıçan modelini kullanmış ve POF'yi iyileştirme mekanizmasını oksidatif stres perspektifinden araştırarak, yam ve aktif bileşeni ALL'nin kadın üreme korumasında geliştirilmesi ve kullanılması için referans sağlamıştır.

 

Siklofosfamid (CP), kötü huylu tümörleri ve otoimmün hastalıkları tedavi etmek için yaygın olarak kullanılan bir kemoterapi ilacıdır, ancak toksik yan etkileri güçlüdür ve yumurtalıklarda kalıcı hasara neden olabilir. Geçtiğimiz birkaç on yılda, üreme yeteneğinin korunması ve yumurtalık fonksiyonunun geri kazanılması kanser tedavisinde çok önemli hale gelmiştir, çünkü bu tedavi rejimi kadın kanser hastalarının yaşam kalitesini artırabilir. Ayrıca CP, oksidatif stres belirteçlerini ve antioksidan savunma mekanizmalarının aşırı tüketimini aktive ederek kalp ve böbrekler gibi ana organları da etkileyebilir. Bu nedenle, oksidatif stresi düzenleyerek CP'nin organlara verdiği zararı iyileştirmek bu çalışmanın odak noktalarından biridir.

CP'nin toksisitesi, metabolitlerinden biri olan akrolein üretimiyle ilişkilidir. CP tedavisinden sonra, kanser hastaları glutatyonda (GSH) önemli bir düşüş gösterir, bu da akroleinin bağlanmasının bir sonucu olabilir. GSH bir tripeptittir ve vücutta önemli bir antioksidan ve serbest radikal temizleyicidir. Aynı zamanda CP, sağlıklı yumurtalık dokusunda SOD gibi diğer endojen antioksidanların aktivitesini de değiştirerek yumurtalık hücrelerinde hücre içi serbest radikal hasarını teşvik eder. Bu çalışmada ALL, sıçan yumurtalıklarını CP'nin neden olduğu oksidatif stresten önemli ölçüde korumuştur. ALL, hayvanların ve bitkilerin vücutlarında bulunan pürin bozunması ile üretilen bir metabolittir. Cilt hücresi büyümesini ve yara iyileşmesini destekleyebilir, fibroblast büyümesini uyarabilir ve östrojen benzeri etkilere sahiptir. Bu nedenle, organ hasarına karşı koruyucu etkilerini araştırırken, bu çalışma aynı zamanda antioksidan etkilerine ve etki yollarına da odaklanmaktadır. Bu çalışmada, 70mg/kg ve 140mg/kg allantoinin yumurtalık GSH Px ve SOD aktivitesini koruduğu ve MDA'yı önemli ölçüde inhibe ettiği ve sıçan yumurtalıklarını CP kaynaklı oksidatif stres kaynaklı yumurtalık hasarından koruduğu bulunmuştur.

Nükleer transkripsiyon faktörü Nrf2, antioksidan aktiviteyi indükleyerek protein kodlayan genleri koruyan ve hücre içi ortamda oksidatif deoksijenasyon reaksiyonlarını düzenleyen CNC lösin fermuar transkripsiyon aktivatör ailesine aittir. Nrf2, antioksidan yanıt elementlerine (ARE) bağlanarak aşağı akım antioksidan proteinleri ve enzimleri aktive eder ve oksidatif strese karşı koruma sağlar. Bu çalışmada, POF sıçanlarının yumurtalıklarında Nrf2 ekspresyonunda bir azalma ve oksidatif streste bir artış bulduk; ALL, Nrf2 seviyesini belirli bir dozda düzenler. Araştırmalar, aşağı akış hedef genlerinin (HO-1, NQO1, vb.) ifadesinin Nrf2 nükleer translokasyonu ile tutarlı olduğunu göstermiştir; bu sadece Kelch like as social protein 1 (Keap1) - Nrf2 ARE yolağının katılımını doğrulamakla kalmaz, aynı zamanda HO-1 ve NQO1'in redoks homeostazının korunmasında kritik bir rol oynadığını da gösterir. HO-1, kolayca uyarılan ve indüklenen, dolaylı bir antioksidan rol oynayan bir hem oksijenaz alt tipidir. NQO1, süperoksit anyon radikallerini temizleyebilir ve oksidatif stres tarafından düzenlenen reaktif oksijen türlerinin (ROS) aşırı birikimini hafifletebilir. Çalışmamızda, POF sıçan modeli, yumurtalıklarında anlamlı NQO1 ekspresyonu göstermemiştir. Bununla birlikte, 14 gün boyunca sürekli uygulamadan sonra, pozitif ilaç EV ve ALL, 70 mg / kg'lık bir dozda NQO1'in ekspresyon seviyesini önemli ölçüde arttırmıştır, bu da yumurtalık hasarı stresinde de olumlu bir rol oynayabileceklerini düşündürmektedir. Bu sonuç NQO1'in stabilitesi, çift aktif bölgesi ve enzimatik olmayan aktivitesi ile ilişkili olabilir. CP stimülasyonunun NQO1'i aktive etmemesi, ALL'nin ise belirli bir dozda aktif bölgeye bağlanabilmesi mümkündür. Bu nedenle, daha fazla araştırma ve keşfe ihtiyaç vardır. POF sıçan modeli yumurtalıklarda HO-1 ekspresyonunu önemli ölçüde azaltırken, pozitif ilaç EV ve ALL 140mg/kg dozunda HO-1 ekspresyonunda önemli bir iyileşme göstermiştir. HO-1, hem proteinlerinin parçalanmasını ve bilirubine dönüştürülmesini katalize eden strese duyarlı bir proteindir. Parçalanma metabolizmasının ürünleri antioksidan, anti apoptotik ve immünomodülatör etkilere sahiptir. Bu nedenle, HO-1 stres altında koruyucu bir rol oynayabilir, bu da ALL'nin antioksidan stres etkileri uygulamak için HO-1'i düzenleyerek POF sıçanlarında yumurtalık hasarını iyileştirebileceğini düşündürmektedir. Bu çalışmada oksidatif stresin NQO1 yolağı üzerindeki etkisini araştırmak için daha fazla araştırmaya ihtiyaç vardır.

ALL, POF sıçanlarının yumurtalık dokusunda HO-1 ve Nrf2 ekspresyonunu artırmış, oksidatif stresi hafifletmiş, hormon seviyelerini düzenlemiş ve POF sıçanlarında yumurtalık disfonksiyonunu iyileştirmiştir. Bu çalışma, yer elması ve aktif bileşeni ALL'nin geliştirilmesi ve kullanımı için bir referans sağlamaktadır.