Die schützende Wirkung von Allantoin in Yamswurzel auf Cyclophosphamid-induziertes vorzeitiges Eierstockversagen
Die vorzeitige Ovarialinsuffizienz (POF) ist eine häufige Erkrankung des gynäkologischen Hormonsystems. In den letzten Jahren hat die Häufigkeit von POF bei Frauen im gebärfähigen Alter zugenommen, und der Rückgang der Eierstockfunktion hat die Lebensqualität der Patientinnen ernsthaft beeinträchtigt und das Risiko von Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Osteoporose, Stoffwechselstörungen und anderen damit verbundenen Krankheiten erheblich erhöht. Bei Krebspatientinnen und Patientinnen mit systemischem Lupus erythematodes ist die klinische Anwendung von POF und Cyclophosphamid (CP) eng miteinander verbunden. CP kann die Funktion der Eierstöcke durch oxidativen Stress, Hormonsekretion und Entzündungen beeinträchtigen. Die Suche nach einem sicheren und wirksamen Mittel zum Schutz der Eierstockfunktion ist der Schlüssel zu einer späteren klinischen Arzneimittelentwicklung.
Die Yamswurzel, die zu den traditionellen chinesischen Arzneimitteln gehört und deren Ursprung sowohl in der Medizin als auch in der Ernährung zu finden ist, enthält reichlich Wirkstoffe wie Steroidsaponine, Polysaccharide, Allantoin, Flavonoide und Phenolglykoside. Die Vielfalt seiner chemischen Zusammensetzung verleiht ihm verschiedene pharmakologische Wirkungen, wie antioxidative, entzündungshemmende, immunregulierende, harnsäuresenkende, antitumorale und therapeutische Wirkungen bei Nierenerkrankungen. Die Forschung hat gezeigt, dass die Entwicklung und Nutzung chinesischer medizinischer Materialien und natürlicher Produkte, die den gleichen Ursprung wie Lebensmittel und Medizin haben, von großer Bedeutung für den Schutz der Eierstöcke sind. Allantoin (ALL) ist der Hauptwirkstoff der Yamswurzel, der Funktionen wie Anti-Stress, Entzündungshemmung, Regulierung der Darmmikrobiota und Förderung des Zellwachstums hat. In früheren Studien fand das Forschungsteam heraus, dass Yamswurzel und ALL durch die Expression von Östrogenrezeptor-Alpha und G-Protein-gekoppelten Östrogenrezeptoren im Gebärmuttergewebe östrogenähnliche Wirkungen haben. Natürliche pflanzliche Östrogene haben eine positive Wirkung auf die Entwicklung von Eierstockfollikeln bei Ratten. Daher wurde in dieser Studie ein CP-induziertes Modell der vorzeitigen Ovarialinsuffizienz bei Ratten verwendet, um zu untersuchen, wie ALL den Hormonspiegel, die Follikelentwicklung und die Reifung bei POF-Ratten verbessert, und der Mechanismus der Verbesserung von POF aus der Perspektive des oxidativen Stresses erforscht, was Hinweise für die Entwicklung und Verwendung von Yamswurzel und ihrem Wirkstoff ALL zum Schutz der weiblichen Fortpflanzung liefert.

 

Cyclophosphamid (CP) ist ein Chemotherapeutikum, das häufig zur Behandlung von bösartigen Tumoren und Autoimmunerkrankungen eingesetzt wird. Es hat jedoch starke toxische Nebenwirkungen und kann die Eierstöcke dauerhaft schädigen. In den letzten Jahrzehnten haben der Schutz der Fortpflanzungsfähigkeit und die Wiederherstellung der Eierstockfunktion in der Krebsbehandlung große Bedeutung erlangt, da dieses Behandlungsschema die Lebensqualität von Krebspatientinnen verbessern kann. Darüber hinaus kann CP auch wichtige Organe wie das Herz und die Nieren beeinträchtigen, indem es oxidative Stressmarker aktiviert und die antioxidativen Abwehrmechanismen übermäßig beansprucht. Daher ist die Verbesserung der Schädigung von Organen durch CP durch die Regulierung von oxidativem Stress einer der Schwerpunkte dieser Studie.

Die Toxizität von CP hängt mit der Bildung eines seiner Metaboliten, Acrolein, zusammen. Nach einer CP-Behandlung weisen Krebspatienten einen erheblichen Rückgang des Glutathions (GSH) auf, was auf die Bindung von Acrolein zurückzuführen sein könnte. GSH ist ein Tripeptid und ein wichtiges Antioxidans und Fänger freier Radikale im Körper. Gleichzeitig verändert CP auch die Aktivität anderer endogener Antioxidantien in gesundem Eierstockgewebe, wie z. B. SOD, und fördert so die intrazelluläre Schädigung durch freie Radikale in Eierstockzellen. In dieser Studie schützte ALL die Eierstöcke von Ratten signifikant vor dem durch CP verursachten oxidativen Stress. ALL ist ein Metabolit, der beim Purinabbau entsteht und im Körper von Tieren und Pflanzen vorkommt. Es kann das Wachstum von Hautzellen und die Wundheilung fördern, das Fibroblastenwachstum stimulieren und hat östrogenähnliche Wirkungen. Daher konzentriert sich diese Studie neben der Erforschung seiner schützenden Wirkung gegen Organschäden auch auf seine antioxidativen Wirkungen und seine Wirkungswege. In dieser Studie wurde festgestellt, dass 70mg/kg und 140mg/kg Allantoin die GSH Px- und SOD-Aktivität in den Eierstöcken aufrechterhält und die MDA signifikant hemmt, was die Eierstöcke der Ratte vor CP-induziertem oxidativem Stress schützt.

Der nukleare Transkriptionsfaktor Nrf2 gehört zur Familie der CNC-Leucin-Zipper-Transkriptionsaktivatoren, die proteinkodierende Gene durch Induktion antioxidativer Aktivität schützen und oxidative Desoxygenierungsreaktionen in der intrazellulären Umgebung regulieren. Nrf2 aktiviert nachgeschaltete antioxidative Proteine und Enzyme durch Bindung an antioxidative Response-Elemente (ARE) und schützt so vor oxidativem Stress. In dieser Studie stellten wir eine Abnahme der Nrf2-Expression und einen Anstieg des oxidativen Stresses in den Eierstöcken von POF-Ratten fest; ALL reguliert das Nrf2-Niveau in einer bestimmten Dosis. Die Forschung hat gezeigt, dass die Expression nachgeschalteter Zielgene (HO-1, NQO1 usw.) mit der Nrf2-Kerntranslokation übereinstimmt, was nicht nur die Beteiligung des Kelch like as social protein 1 (Keap1) - Nrf2 ARE-Wegs bestätigt, sondern auch darauf hindeutet, dass HO-1 und NQO1 eine entscheidende Rolle bei der Aufrechterhaltung der Redox-Homöostase spielen. HO-1 ist ein Subtyp der Häm-Oxygenase, der leicht stimuliert und induziert werden kann und eine indirekte antioxidative Rolle spielt. NQO1 kann Superoxid-Anion-Radikale beseitigen und die übermäßige Anhäufung reaktiver Sauerstoffspezies (ROS), die durch oxidativen Stress ausgelöst wird, abmildern. In unserer Studie wies das POF-Rattenmodell keine signifikante Expression von NQO1 in seinen Eierstöcken auf. Nach 14-tägiger kontinuierlicher Verabreichung erhöhten die Positivmedikamente EV und ALL in einer Dosis von 70 mg/kg jedoch signifikant die Expression von NQO1, was darauf hindeutet, dass sie auch eine positive Rolle bei der Schädigung der Eierstöcke spielen können. Dieses Ergebnis könnte mit der Stabilität, den zwei aktiven Stellen und der nicht-enzymatischen Aktivität von NQO1 zusammenhängen. Es ist möglich, dass die CP-Stimulation NQO1 nicht aktiviert hat, während ALL bei einer bestimmten Dosis an die aktive Stelle binden kann. Daher sind weitere Forschungen und Untersuchungen erforderlich. Das POF-Rattenmodell reduzierte die Expression von HO-1 in den Eierstöcken signifikant, während das positive Medikament EV und ALL bei einer Dosis von 140 mg/kg eine signifikante Verbesserung der HO-1-Expression zeigte. HO-1 ist ein auf Stress reagierendes Protein, das den Abbau und die Umwandlung von Häm-Proteinen in Bilirubin katalysiert. Die Produkte seines Abbaustoffwechsels haben antioxidative, antiapoptotische und immunmodulatorische Wirkungen. Daher kann HO-1 unter Stress eine schützende Rolle spielen, was darauf hindeutet, dass ALL die Schädigung der Eierstöcke bei POF-Ratten verbessern könnte, indem es HO-1 reguliert, um antioxidative Stresswirkungen auszuüben. Weitere Forschung ist erforderlich, um die Auswirkungen von oxidativem Stress auf den NQO1-Signalweg in dieser Studie zu untersuchen.

ALL steigerte die Expression von HO-1 und Nrf2 im Ovarialgewebe von POF-Ratten, milderte den oxidativen Stress, regulierte den Hormonspiegel und verbesserte die Ovarialdysfunktion bei POF-Ratten. Diese Studie liefert eine Referenz für die Entwicklung und Nutzung von Yamswurzel und ihrem Wirkstoff ALL.