Doğal kaynaklardan elde edilen asetilkolinesteraz inhibitörleri için tarama yöntemlerinin gözden geçirilmesi
Alzheimer hastalığı (AH) 65 yaş ve üzeri bireylerde daha sık görülen kronik nörodejeneratif bir hastalıktır. Klinik olarak hafıza bozukluğu, afazi, işlev kaybı, bunama, görsel uzamsal becerilerde bozulma ve yürütücü işlev bozukluğu ile karakterizedir. Günümüzde AH, küresel olarak ele alınması gereken acil bir sosyal ve tıbbi sorun haline gelmiştir. 2020 Dünya Alzheimer Hastalığı Gerçek ve Veri Raporu'na göre, o yıl 52 milyondan fazla küresel hasta vardı. Ortalama olarak her 3 saniyede bir kişide AD gelişmektedir ve bu sayının 2050 yılına kadar 152 milyona çıkması beklenmektedir. Çin'de 14,5 milyondan fazla kişi AD'den muzdariptir ve bu rakam dünyadaki toplam vakaların yaklaşık dörtte birini oluşturmakta ve dünyada ilk sırada yer almaktadır. Ancak, şu anda bu hastalık için ilaç geliştirme konusunda önemli bir ilerleme kaydedilmemiştir. 1998 ve 2017 yılları arasında, dünya çapında 146'dan fazla AD ilacı, 97,3% gibi yüksek bir klinik başarısızlık oranıyla klinik başarısızlık ilan etti. 2019 yılında, Çin'in bağımsız olarak geliştirdiği ve hastalara yeni ilaç seçenekleri sunacak olan "GV-971" adlı ilacın piyasaya sürüleceği duyuruldu. Ancak ilaç yalnızca hafif ve orta şiddette AD hastaları için etkilidir ve bilişsel işlevlerini yalnızca belirli bir ölçüde iyileştirebilir. Bu nedenle, yeni AD ilacı geliştirme konusundaki durum ciddiyetini korumaktadır.

Şu anda, AD'nin karakteristik patolojik değişiklikleri üzerine yapılan araştırmalar, hastanın beyninin yüzeyinde anormal amiloid beta proteini (A β) birikimi olduğunu ve yaşlılık plakları oluşturduğunu; ve hastanın beynindeki Tau proteininin aşırı fosforilasyonunun, glial hücrelerin çoğalmasıyla birlikte sinir hücrelerinde nörofibriler yumakların oluşumuna yol açtığını bulmuştur. Günümüzde, AD'nin patogenezi temel olarak "β - amiloid protein (A β) hipotezi", "Tau protein hipotezi", "oksidatif stres teorisi", "metal iyon metabolizması bozukluğu teorisi", "nöroinflamasyon hipotezi", "kolinerjik hasar teorisi" vb. içermektedir. Kolinerjik hasar teorisi, AD patogenezi hakkında önerilen en eski teoridir ve aynı zamanda şu anda çoğu AD ilacının geliştirilmesinin teorik temelini oluşturmaktadır. Bu hipotez, kolinerjik aktivite kaybının AD hastalarındaki semptomların şiddetiyle ilişkili olduğunu öne sürmektedir. AD hastalarının otopsisinde bazal ön beyin bölgesinde nöron kaybı, asetilkolinesteraz ve kolin asetiltransferaz aktivitesinde azalma, bunun sonucunda da kolin alma ve sentezleme yeteneğinde azalma, öğrenme ve hafıza fonksiyonlarında azalma ve bilişsel bozukluk tespit edilmiştir. Bu nedenle, vücuttaki kolinerjik sistemin işlevini iyileştirebilecek ilaçların geliştirilmesi, Alzheimer hastalığının tedavisi için her zaman önemli bir yön olmuştur.

Asetilkolinesteraz (AChE) serin hidrolaz sınıfına aittir ve esas olarak sinir sisteminde bulunur. Aktif merkezi temel olarak üç bölümden oluşur: hidroliz bölgesi, anyonlar ve hidrofobik bölgeler. AChE, kolinerjik sinaptik yarıktaki nörotransmitter asetilkolinin (ACh) kolin ve asetik aside hidrolizini katalize edebilen, sinyal uyarımını sonlandırabilen ve vücuttaki sinir sinyallerinin normal iletimini engelleyebilen biyolojik sinir iletiminde anahtar bir enzimdir. Mevcut araştırmalar, ACh'nin öğrenme ve hafızada yer alan en önemli nörotransmitter olduğunu göstermiştir, bu nedenle beyindeki ACh seviyesini artırmak, AD hastalarının bilişsel ve öğrenme hafıza yeteneklerini etkili bir şekilde geliştirebilir. Asetilkolinesteraz inhibitörü (AChEI), AChE'yi geri dönüşümlü olarak inhibe edebilen bir maddedir. Sinapslarda ACh biriktirebilir, içeriğini artırabilir, vücuttaki nöral sinyallerin normal iletimini sağlayabilir ve öğrenme ve hafıza işlevlerini iyileştirebilir. Şu anda klinik uygulamada en yaygın kullanılan AD tedavi ilacıdır.

Doğal ürünler, yapısal çeşitlilik gibi avantajları nedeniyle şu anda en büyük ve en iyi ilaç kaynağıdır. Ekstraksiyon, ayırma ve yapısal tanımlama teknolojilerinin hızla gelişmesiyle, doğal ürünlerden ilaç geliştirmenin hızı ve rekabet gücü önemli ölçüde artmış ve geniş bir etki yelpazesine sahip, minimum toksik yan etkileri olan ve uzun süreli kullanıma uygun yeni AChEI'lerin bulunması için yeni fikirler sağlamıştır. Aynı zamanda, AChEI'lerin taranması için bilimsel teknolojinin sürekli yenilenmesi, bilimsel araçların sürekli ilerlemesi ve AD'nin kesin etiyolojisi üzerine araştırmaların giderek derinleşmesiyle, doğal ürünlerden yeni kimyasal yapılara ve önemli etkilere sahip daha fazla bileşiğin keşfedileceğine ve sonuçta AD'nin yenileceğine inanıyoruz.